本文摘要：1我國綠色農藥創制概況 綠色農藥創制難度大，屬原始創新，也是多學科交叉的復雜系統工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點，也正因如此，我國創制的農藥品種數量極少。目前世界常用的農藥品種600余種，其中我國發明的僅有10余種，致使我國高端
1我國綠色農藥創制概況
綠色農藥創制難度大，屬原始創新，也是多學科交叉的復雜系統工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點，也正因如此，我國創制的農藥品種數量極少。目前世界常用的農藥品種600余種，其中我國發明的僅有10余種，致使我國高端農藥品種基本依賴進口，嚴重制約了有害生物防治水平，亟需創制具有自主知識產權、安全高效的新農藥品種。
事實上，自1985年專利法實施后，創建綠色農藥分子設計的新方法，加速具有自主知識產權、安全、高效新農藥品種的創制，始終是我國重大科技攻關課題，也與農業生產安全、農產品質量安全和生態環境安全等密切相關。2018年綠色農藥創制又被中國科協列為60個“硬骨頭”重大科技難題之一。
為什么新農藥創制周期越來越長、成功率越來越低，難度越來越大?新農藥創制不僅包含方法創新和產品創新，還有工藝過程創新和應用創新，其中產品創新最難，通常說的原始創新也是指產品創新，新產品不僅要求效果好，成本低，而且要比現有產品更安全。公眾對安全風險評估等要求越來越高，農藥登記標準在不斷完善、不斷提高，以及農業病蟲草害種類繁多、繁衍與變異速度快，分子靶標或受體結構很難確定，致使新農藥創制目前仍處于“試錯”(trial-and-errortesting)的時代，據報道1956年800個化合物就可以篩選出一個產品，之后1970年8000個化合物篩選一個產品，再后1980年2萬個化合物篩選一個產品，盡管有計算機輔助設計的幫助，目前仍需要16萬個化合物才能篩選出一個“好”產品。以上導致新農藥研發周期越來越長，成功率越來越低，難度亦越來愈大。也只有嚴格登記標準，才能確保獲準登記的新農藥高效、安全性高、低風險，環境友好。
眾所周知，以環境相容的天然產物為模版開展優化研究，是實現農藥綠色化的重要途徑。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是廣泛分布于植物界中的次生代謝物質，環境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、易于合成和結構多樣化衍生。因此，以這些天然產物為模板、中間體，或者以合成這些天然產物的原料為中間體，進行化學反應與修飾，研制仿生新農藥品種，不僅可以提高活性并解決天然產物來源不易和不穩定如見光分解等的難題，也有利于環境保護和持續發展。
2中間體衍生化法的創立
針對綠色農藥品種原始創新重大科技難題，經過20多年的探索、實踐與研究，創建了綠色農藥分子設計和品種創制的新方法“中間體衍生化法”，從市場和化學角度出發，把新農藥創制的復雜過程簡單化，大量實踐結果表明，采用中間體衍生化法研制新農藥品種，可大幅度提高新農藥創制成功率、降低研發成本。關于“中間體衍生化法”已經發表過多篇論文，也出版過專著《新農藥創制與合成》，如發表在ChemicalReview上的綜述，目前對其本身研究又有進展，特此撰文，供參考!
2.1中間體衍生化法的技術思路
農藥創新與醫藥相似，如果能知道受體的三維結構，設計化合物就相對容易了，但由于病蟲草害種類繁多，變異速度快，很難研究清楚受體的結構;即使搞清楚受體的結構，由于施藥方式的不同，計算機預測在細胞或者分子水平有效的化合物，絕大多數在活體測試時卻沒有效果，所以，就如前文所述，目前新農藥創制研究仍處于“試錯”的時代，類似不知鎖頭結構配鑰匙(LockandKey)，只能多試，多總結，但如何做，才能使效率更高?也就是如何做才能提高滿足市場需求新農藥的創制成功率?如何使復雜問題簡單化?首先從市場角度分析，如果希望新農藥的市場占有率高，就必須具有獨占市場的專利權和高性價比(高安全性、高活性、低成本)優勢。
而專利授權必須具備的“三性”即新穎性(首創性)、創造性(先進性)和實用性由化學結構決定;性價比與性能和成本有關，其中性能如活性和安全性也由化學結構決定，成本則與化學結構及其制備所需要的原料(中間體)的價格、工藝或反應過程有關，即農藥的專利、性能與成本都與化學結構有關。其次從化學角度分析，農藥多屬于小分子，分子量大多在150-500之間，基于逆合成分析，農藥品種的化學結構則是由一個或幾個原料(中間體)經化學反應得到，因此選擇適宜的原料或中間體是關鍵。綜上，通過20多年的研究實踐，創建了“中間體衍生化法”。
2.2中間體衍生化法的關鍵技術
中間體衍生化法創制新農藥品種與現有方法不同之處：在綠色農藥分子設計之時，同步考慮開發，確保未來產品的專利權穩定、性能與成本優勢顯著。在研究之初就考慮開發，首先選用便宜易得、安全環保的原料(中間體)(考慮成本與安全性)，設計現有專利保護范圍之外的新農藥分子或新化合物(確�；瘜W結構新穎)，同時利用常規、易于工業化的化學反應合成新化合物(確保制造成本低廉);其次對合成的新化合物按照農藥研究程序進行測試(包括生物活性篩選、安全性評價等)，發現新的先導化合物;隨后經多輪DSTA即“設計-合成-測試-分析”優化研究，篩選出安全性好，活性高的化合物(確保先進性和實用性)。依照此方法篩選獲得的化合物，具備了專利授權需要的“三性”和性價比優勢[6,13,24-36]。利用該創新方法，不僅可以進行“Metoo”研究，也可以進行全新結構化合物的研究，大幅度提高了新農藥創制的成功率。
主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯結構新穎，與現有農藥品種結構顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發明專利，專利授權范圍較大，說明專利權穩定;其性能主要由化學結構決定，成本與結構及其相關主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷的價格及相關反應有關，相關原料便宜、易得、安全，且采用的反應適宜于工業化，因此成本低廉，加上防治蘋果樹腐爛病和水稻紋枯病等效果好，且安全環保，因此性價比優勢顯著，應用前景廣闊。
丁香菌酯結構新穎，與現有農藥品種結構顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發明專利，專利授權范圍較大，說明專利權穩定;其性能主要由化學結構決定，成本與結構及其相關主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、鄰苯二酚和氯丁烷的價格及相關反應有關，相關原料便宜、易得、安全，且采用的反應適宜于工業化，因此成本低廉，加2.3中間體衍生化法的具體實施中間體衍生化法是在市場分析和逆合成分析基礎上創建的，關注的重點是中間體(原料)，所選中間體需具有結構簡單、容易合成、安全性好、價格便宜等特點。
主要來源：①常用、易得的原料或其經化學反應獲得的新中間體;②有活性的天然產物或其片段，已知農藥、醫藥品種或其片段或其合成原料。在實際應用中，根據中間體(原料)的特點和來源不同，該創新方法又分為如下3種：①直接合成法：用結構簡單的中間體，進行進一步化學反應得到新化合物，經生物活性和安全性測試，發現新先導化合物，經DSTA優化研究，發明結構全新、性能優異的候選農藥品種。②替換法：使用所選的中間體替換已知農藥品種結構的一部分(通常為非等排替換，也可以等排替換，類似生物等排)，得到已有專利范圍外的新化合物，經測試和優化研究，發明性能更優的候選農藥品種。
�、垩苌ǎ豪靡阎哂猩锘钚缘幕衔镒鳛橹虚g體，進行衍生得到新化合物，經測試和優化研究，發明性能更優或性能完全不同的候選農藥品種。以上3種方法可單獨使用，也可以同時或交替使用。
4中間體衍生化法與農業重大病害防治藥劑的原始創新針對農業重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，采用中間體衍生化法，以天然產物為模板，發明新型高效、環境友好的仿生農藥品種，獲準登記、實現產業化、獲得大面積推廣應用，產生很好的經濟、社會和環境效益。
5結語與展望針對新農藥原始創新投入大、成功率低的難題，從市場和化學角度出發，創建了“中間體衍生化法”。利用該創新方法，針對農業生產中重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，發明了獲多國發明專利的殺菌劑、殺蟲劑和除草劑，效果顯著優于農業生產中多種常用藥劑;經過大量的試驗研究，確認對環境友好，并且探明相關藥劑的作用機制和抗性機制，研發出安全環保、經濟有效、使用方便的水基化綠色農藥劑型，獲準登記并實現產業化。
農藥論文投稿刊物：《農藥研究與應用》(雙月刊)創刊于1977年，是由國家農藥創制工程技術中心和湖南化工研究院主辦，湖南省化工信息中心承辦的農藥綜合性信息刊物，立足于國內外農藥制造與商務信息報道，面向從事農藥行業的相關工作人員征稿。
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