Hippo信號通路參與類風濕關節炎發病機制的研究進展

　　摘要：類風濕關節炎(RA)是由免疫應答異常引起以炎癥反應和關節破壞為特征的自身免疫性疾病，其發病機制尚未被完全闡明。目前發現廣泛表達于各個細胞譜系中的Hippo信號通路在維持免疫系統穩態中具有重要作用，并可能參與RA的發病機制。本研究簡要闡述了Hippo信號通路及其主要成員參與RA發病的研究進展。

　　關鍵詞：類風濕關節炎;發病機制;Hippo信號通路

　　類風濕關節炎(rheumatoidarthritis，RA)是由免疫應答異常引起以炎癥反應和關節破壞為特征的自身免疫性疾病，主要病理表現為滑膜細胞增生、滑膜炎癥、血管翳形成，進而侵蝕軟骨和骨，最終導致關節畸形和活動障礙[1]。但RA的發病機制仍不明確，目前逐漸發現Hippo信號通路主要成員在免疫調控過程中具有重要作用，本研究旨在概括Hippo信號通路中核心效應分子及其上下游靶點的異常表達對RA的發病過程發揮的重要作用。

　　1Hippo信號通路及主要成員概述

　　Hippo信號通路最初是在果蠅體內發現的信號轉導通路，參與器官大小調節、生長發育及細胞增殖、凋亡，是一條在進化上保守的生長抑制性信號通路[2]。Hippo信號通路在哺乳動物中也高度保守，在哺乳動物中同源物分別是哺乳動物不育系20樣激酶1/2(mammaliansterile20-likekinase1/2，MST1/2)、薩爾瓦多家族含WW結構域蛋白1、MOB激酶激活因子1A/B、大型腫瘤抑制因子1/2(largetumorsuppressor1/2，LATS1/2)、YES相關蛋白(Yes-associatedprotein，YAP)和含PDZ結合基序的轉錄共激活因子(transcriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif，TAZ)[3]。

　　Hippo信號通路的主要上游信號分子包括鈣黏蛋白FAT1~4、DCHS1，膜內側膜聯蛋白NF2、WWC1，非受體蛋白質酪氨酸磷酸酶14(proteintyrosinephosphatasenonreceptortyp14，PTPN14)以及G蛋白偶聯受體家族，均對免疫系統具有調控功能[4]。在哺乳動物經典的Hippo信號通路中，其核心激酶由MST1/2和LATS1/2組成，磷酸化的核心激酶進一步磷酸化YAP/TAZ復合體，使其不能進入細胞核，從而抑制其轉錄共激活功能，進一步抑制細胞增殖和促進細胞凋亡[5]。

　　在經典Hippo信號通路轉導被阻斷或其核心激酶發生缺陷時，未磷酸化的YAP/TAZ進入細胞核發揮轉錄共激活功能，并與TEA結構域家族轉錄因子結合，進而調控下游靶基因(如結締組織生長因子等)的表達，從而促進細胞增殖并抑制細胞凋亡[6]。Hippo信號通路中的關鍵激酶MST1/2及其下游的TAZ和YAP在免疫系統中的功能被研究得最為廣泛，它們參與調控了T細胞、B細胞的增殖和遷移，初始T細胞的分化以及對巨噬細胞抗菌、抗病毒功能的調控等[4]。由于Hippo信號通路在進化上高度保守，在多個器官中發揮調節作用，并與多個信號轉導通路之間相互作用，成為國際上關注的熱點，且在膝骨關節炎及自身免疫病中有重要意義[7]。目前，類風濕關節炎發病機制仍未完全闡明，研究Hippo信號通路在類風濕關節炎中的作用極其必要。

　　2Hippo信號通路參與RA發病機制

　　2.1MST1激酶調控維持自身免疫穩態

　　MST1激酶調節T、B淋巴細胞，特別是對T細胞的發育、遷移、歸巢以及維持自身免疫耐受和免疫穩態至關重要[8]。MST1缺失的小鼠比野生型小鼠表現出粒細胞減少、T細胞和B細胞數目總量下降，外周血中初始T細胞的數量也顯著降低，而在肝臟或肺中的效應和記憶T細胞的比例升高[9—10]。MST1基因功能缺失突變可造成人類家族遺傳性的免疫缺陷綜合征，患者淋巴細胞和嗜中性粒細胞減少，極易發生多種病原體的感染，并且伴隨各類自身免疫性疾病的發生[11]。

　　此外，發現MST1激酶可促進叉頭樣轉錄因子p3表達進而促進Treg細胞的發育，Treg細胞主要功能是維持自身免疫耐受及控制自身免疫性疾病，其數量或功能的改變與自身免疫性疾病、感染、腫瘤等密切相關[12]。敲除MST1基因的Treg細胞與抗原遞呈樹突狀細胞相互連接不足，最終導致Treg的接觸抑制功能受損[13]。

　　RA患者外周血中Toll樣受體(Toll-likereceptor，TLR)高表達，且在動物體內注入肽聚糖、含有非甲基化Cpg基序的寡脫氧核苷酸或雙鏈核糖核酸等TLR配體均可引發關節炎[14]，而MST1/2激酶在小鼠和果蠅的天然免疫防御系統中正是通過TLR活化發揮重要功能[15]，降低TLR誘導的炎癥因子的表達[16]。此外，MST1還可以抑制核轉錄因子κB活性[15]，說明MST1激酶可能作為上游免疫調節因子調節自身免疫穩態，當其表達降低時會出現自身免疫失衡，可能導致RA發病。

　　2.2PTPN14促進滑膜成纖維細胞

　　(rheumatoidarthritisfibroblast-likesynoviocytes，RA-FLSs)的致病行為RA-FLSs是RA組織損傷的關鍵細胞，其與細胞因子相互作用，促進了RA的發生。Bottini等[17]發現RA患者的RA-FLSs中高表達PTPN14，當敲除PTPN14基因時則會減弱轉化生長因子-β依賴的基質金屬酶13的表達。在RA-FLSs中通過免疫沉淀觀察到PTPN14和YAP結合形成的復合物可促進RA-FLSs中轉化生長因子-β依賴性Smad3的核定位;相反，當使用YAP抑制劑維替泊芬時，可降低腫瘤壞死因子-α誘導的基質金屬蛋白酶-1的表達以及白介素-6的表達，抑制RAFLSs的侵襲性，并改善關節炎的嚴重程度。

　　2.3MST激酶調控破骨細胞分化

　　骨骼系統平衡的調節主要由破骨細胞和成骨細胞發揮作用，已經明確破骨細胞是RA發病過程中多關節進行性軟骨和骨質侵蝕破壞、骨礦物質密度溶解丟失的重要參與者[18—19]。細胞核因子κB受體活化因子配體/細胞核因子受體κB受體活化因子/護骨素系統是調節該平衡的重要系統[20]。Hippo信號通路在骨平衡的調節中也發揮極其重要的作用。破骨細胞的前體細胞來自于骨髓中的造血干細胞，Hippo信號通路中的核心成員可影響造血干細胞的分化，進一步影響破骨細胞的分化發育[21]。

　　其中，MST1/2激酶可能會影響造血干細胞的基因位點及破骨細胞前體細胞的發育[21]。缺乏MST2激酶的小鼠可表現出骨質疏松，并且破骨細胞的生成增加而成骨細胞的生成減少[22]。在破骨細胞缺失MST激酶時，核轉錄因子κB信號通路可進一步被激活，隨后導致破骨細胞生成增加，同時響應細胞核因子κB受體活化因子配體誘導的活化T-細胞核因子1，耐酒石酸酸性磷酸酶表達增加;相反，當破骨細胞中MST2過表達時則可抑制細胞核因子κB受體活化因子配體誘導的破骨細胞分化[22]。

　　Nakashima等[23]發現T細胞活化可通過促進破骨細胞的分化發育導致骨結構的破壞，而MST1激酶對T細胞及其亞群的分化發育起著至關重要的作用。體外研究[24]顯示，Caspase3對MST1激酶的切割通過雙膦酸鹽直接促進破骨細胞的凋亡，間接說明MST1激酶對于骨破壞過程有保護作用。研究[25]發現，MST1激酶在RA患者血清中的表達水平顯著低于系統性紅斑狼瘡患者組及健康對照組，且其表達水平與骨侵蝕程度存在明顯的負相關關系，說明MST1激酶在RA患者骨侵蝕中可能為保護因素。

　　3小結與展望

　　Hippo信號通路廣泛存在于人體不同細胞、組織和器官中，不僅在調控器官的大小、生長和發育中有重要作用，在維持免疫系統穩定性及調控滑膜成纖維細胞及破骨細胞的分化中也起到重要的調控作用，Hippo信號通路可能參與了RA的發病。進一步研究Hippo信號通路核心效應分子及上下游調控因子在RA發病中的具體作用機制，對于RA未來新的靶點治療的研究將具有重要意義。

　　參考文獻

　　[1]BottiniN,FiresteinGS.Dualityoffibroblast-likesynoviocytesinRA:passiverespondersandimprintedaggressors[J].NatureReviewsRheumatology,2012,9(1):24—33

　　[2]HarveyKF,PflegerCM,HariharanIK.TheDrosophilaMstortholog,hippo,restrictsgrowthandcellproliferationandpromotesapoptosis[J].Cell,2003,114(4):457—467

　　[3]YuFa-xing,ZhaoBin,GuanKun-liang.Hippopathwayinorgansizecontrol,tissuehomeostasis,andcancer[J].Cell,2015,163(4):811—828

　　[4]耿晶,洪麗欣,陳蘭芬.Hippo信號通路相關分子參與免疫細胞功能調控的研究進展[J].生命科學,2017,29(9):908—915

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