本文摘要：內容提要：近年來，由于臨床檢查護理等需要，醫療器械生產企業將各類醫療器械組包滅菌銷往醫療機構，多為一次性使用。針對此類產品，筆者將以注冊申報資料為線索，提出該類產品的技術審評要點，以期為申報者和技術審評部門提供參考，達到規范申報資料，提高
內容提要：近年來，由于臨床檢查護理等需要，醫療器械生產企業將各類醫療器械組包滅菌銷往醫療機構，多為一次性使用。針對此類產品，筆者將以注冊申報資料為線索，提出該類產品的技術審評要點，以期為申報者和技術審評部門提供參考，達到規范申報資料，提高審評效率，縮短注冊周期的目的。
關鍵詞：組合包類滅菌一次性使用護理/檢查醫療器械技術審評
本文討論的無菌組合包是由幾種護理、防護、手術類醫療器械組成的一個集合。最早由醫療機構自行搭配、組包、滅菌供臨床使用。隨著臨床需求量日益增長，逐漸不能滿足需要�；诖�，醫療器械生產企業根據臨床需要進行組包、滅菌后銷往醫療機構。醫生根據臨床用途一次性使用，不需要自行配置或頻繁地撕開各種包裝，在具體診療過程中能有效縮短準備時間，節省人力物力，避免交叉污染。該類產品種類繁多、組件復雜、滅菌方式豐富、預期用途多樣，由于包類產品的特殊性，企業提交的申報資料不同程度的存在不足。筆者將針對無菌組合包類產品在注冊技術審評中發現的常見問題進行歸納總結，淺談該類產品的技術審評要點，為申報者和技術審評部門提供參考。
1.綜述資料
1.1產品分類和注冊單元
現行《醫療器械分類目錄》[1]未包括組合包類，根據《醫療器械分類規則》[2]：多個醫療器械組包，分類與風險最高的組件一致。以無菌形式提供，分類不低于Ⅱ類。若組件均為Ⅰ類，經滅菌處理，按Ⅱ類管理。分類編碼可根據與預期用途最直接相關的組件確定。如一次性使用無菌導尿包，導尿管為主要組件，分類編碼為14-05-03[1]。包類的注冊單元一般根據預期用途劃分。
1.2產品名稱
名稱應體現預期用途并符合《醫療器械通用名稱命名規則》[3]，推薦命名方法：“一次性使用(無菌)+預期用途+包”。如：用于導尿的包稱作“一次性使用無菌導尿包”;用于輸液時消毒護理則稱作“一次性使用輸液消毒護理包”。命名不應產生歧義，如用于輔助胃鏡檢查的護理包，若未包含胃鏡檢查器械，命名為“一次性使用胃鏡檢查護理包”或“一次性使用胃鏡檢查輔助包”等，不宜命名為“一次性使用胃鏡檢查包”。
1.3結構組成
組合包由主要組件和輔助組件組成：主要組件同預期用途直接相關，如胃管、導尿管、備皮刀等;輔助組件通常包括手套、醫用膠帶、醫用紗布塊、護理墊等。如一次性使用胃管包由胃管、圍單、橡膠檢查手套、紗布塊、棉球、塑料鑷子、器械盤組成，胃管為主要組件、其他為輔助組件。組件根據預期用途來選擇，應滿足臨床需要的充分必要性，如醫生的組包建議，公開招標、上市同類產品等[4]。明確組件名稱、數量、材質和規格，如有特殊要求應進行風險分析，在不改變產品預期用途及組件不超出規定范圍和數量的前提下，根據用戶合同要求確定[5]。
組件一般均為醫療器械產品，添加非醫療器械組件需結合臨床便利，如器械盤、收集袋等，根據與人體接觸的性質，對其原材料、性能、生物相容性提出要求。不同組件來源可能不同：①自產;②外購;③委托生產;④上述均有。列出組件來源清單，和生產制造信息一致。委托和外購組件應有質量控制手段。外購組件提供供貨協議和檢測報告。一般不提倡組件全部外購或全部委外，主要是擔心質量不便于控制。企業購買有證產品生產商生產的半成品屬于委托生產方式，應在質量協議中明確質量要求和驗收標準;如外購無菌醫療器械作為產品組件，則應結合后續工藝考慮拆包、二次滅菌影響等[4]。
1.4規格型號
可以采用對比表、圖片、圖表對各種規格型號的不同之處加以區別。舉例：根據組件手套的型號區分組合包產品型號。
1.5原材料
制作一個原材料清單便于自查，包含組件及原材料名稱和來源。材料明確生產商;組件和原材料名稱應同資質材料一致，材料若有相關標準：如YY/T0330-2002《醫用脫脂棉》，YY0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器用聚丙烯專用料》等，考察適用性和充分性，提供符合標準的檢測報告。
1.6包裝說明
明確包裝材料和包裝形式：初包裝材料要與滅菌方法相適應;包裝形式清晰闡述是將各組件獨立包裝分別滅菌后組包，或部分組件滅菌再組包，還是所有組件整體包裝再滅菌等。
2.研究資料
組合包的研究資料對產品全生命周期內應達到的安全有效性提供技術支持。根據研究結果逆向思考產品設計合理性，如材料選擇、組件選配、結構設計、滅菌方式、包裝形式等。
2.1產品性能研究
組合包的技術要求應包含所有組件的性能要求。即使組件已注冊，因為可能會涉及組件和原材料的來源變更：不能簡單視其為有證產品對其降低質量內控要求。很多組件有相應標準或指導原則：如婦科檢查包中的陰道擴張器;導尿包中的導尿管、集尿袋;備皮包中的備皮刀;直腸檢查包中的肛門鏡;無菌手術包中的手術衣、洞巾;還有手套、口罩、醫用膠帶等。制定各組件性能指標時，結合組件在包中的預期用途，考察各項性能指標適用性，闡述試驗方法的理論基礎和實施依據，對不適用的標準或修改的方法進行驗證和說明。標準可能因為材料差異(高分子、金屬或其他材料)而不適用，如肛門鏡、敷料鑷等，其性能指標根據自身特點或原材料標準制定，并提供充分依據;考慮材料生物相容性能否滿足產品預期用途。組包方式不同，對生物學性能要求不同。
若“組包后滅菌”，應滿足“經已確認的滅菌過程，產品應無菌”;若組包方式為：將組件分組小包裝，分別進行滅菌或消毒，然后再組包，則分別對小包裝提出要求。如果包中有獨立包裝的消毒棉球，應至少滿足：①消毒劑濃度/含量要求;②消毒效果要求[5];③微生物要求：滿足無大腸桿菌、致病性化膿菌、真菌不得檢出[6];如因材質原因，部分組件輻照滅菌，另一部分環氧乙烷滅菌，那么除無菌要求外，環氧乙烷滅菌產品應有環殘要求，并關注獨立包裝間環氧乙烷持續解析的影響。
2.2生物相容性評價
生物相容性評價的依據和方法主要參考GB/T16886系列標準。根據各組件在組合包中的用途和使用方法，詳細描述各組件：①與患者接觸方式：如無損傷表皮、損傷皮膚、黏膜、血液接觸等;②接觸時間：短期、長期或持久;③材料性質：棉制品、金屬、高分子材料或其他。參考GB/T16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分風險管理過程中的評價與試驗》，設計合理的生物學評價試驗。試驗時不應將整包整體制樣，易造成假陰/陽性結果：應根據不同材料性質、與患者接觸方式、接觸時間分組制樣，或單獨試驗。對試驗結果進行評價，針對稀釋倍數較高方能滿足要求的試驗樣品，分析原因并考慮材料的優選(如材質、型號、廠家等)。
2.3滅菌工藝研究
企業可根據組合包用途、性能結構、是否容忍滅菌殘留(如環氧乙烷)、最難滅菌部位、再滅菌性、產品/包裝材料與滅菌過程間的適應性等建立“產品滅菌適應性確認表”，確定產品滅菌方法。無菌保證水平(SAL)應達到1×10-6。常見滅菌方式如下：①蒸汽滅菌：對產品耐濕熱有較高要求，組件原材料多為高分子材料，耐熱性有限，相對少用[7];②環氧乙烷(EO)滅菌：滅菌溫度相對低，成本較低，較為常用[8]。常見組件如紗布敷料由于EO難解析，不建議采用EO滅菌，如經驗證EO能解析至安全值也能認可[8]。
如組件有液體棉球(如石蠟棉球、酒精棉球等)，EO難解析，且易產生新的殘留毒性，如2-氯乙醇[9]。不建議整包EO滅菌，可采用鋁箔或鍍金屬包裝，或獨立包裝，其他組件滅菌后再組包[5]。采用半周期法進行微生物性能確認時，生物指示劑應放在組合包中抗力最大組件最難滅菌的位置。如一次性使用吸痰管包有吸痰管、紗布塊和乳膠手套等組件，經抗力研究后，染菌載體一般置于手套手指內或吸痰管內最難滅菌處[10]。③輻照滅菌：因無滅菌殘留，較受企業尤其是出口企業青睞。設備成本和安全要求較高，多為委托。
該方法關鍵因素為滅菌劑量，充分考察產品初始污染菌，以制定合理的滅菌劑量[11]。另外，需注意組合包中高分子材料對輻照的穩定性，如聚丙烯和聚四氟乙烯等制成護理墊或收集瓶，需進行特殊的穩定性處理，還要充分驗證該方法不影響效期內產品性能和預期用途。上述滅菌方法與產品生物負載都有緊密聯系，包類產品組件較多，除了原材料和生產過程控制外，應參考GB/T19973.1-2015《醫療器械的滅菌微生物學方法》，充分考察組合包初始污染菌，通過滅菌工藝確認并進行常規控制，以保證滅菌效果[12]。如組合包的外購組件有已滅菌產品，組包后進行二次消毒或滅菌時應進行驗證，以證明二次消毒或滅菌不影響產品生物性能和物理性能。
2.4產品有效期和包裝研究
組包方式和生產工藝不同，有效期的研究方法不同。企業需要根據實際情況對整包或各組件的有效期進行驗證，有的組件可能有自身有效期，如消毒劑、外購組件等，這時應以組件最短有效期作為組合包有效期。
3.臨床評價資料
醫療器械豁免目錄中沒有組合包內容，可將各組件同豁免目錄產品分別比對，選擇合適的上市同類產品，充分闡述產品和對比品的差別與優勢，如：是否實質等同，是否增刪必要組件，是否優化性能等，提交差異不影響產品安全有效性的說明，并提交組包依據。如對比品注冊證過期，考慮是否因安全有效缺陷未延續注冊。若有組件不在臨床豁免范圍內，提供該組件或組合包的臨床評價資料。對于有證產品組件，其在組合包中的預期用途應和該組件注冊證批準的預期用途相對一致。
4.說明書與標簽
說明書和標簽樣稿參照總局6號令和該產品技術審查指導原則修訂。使用說明中詳細描述各組件在組合包中的用途、使用方法和與患者接觸方式[4];明確原材料信息，必要時參考有證組件的說明書。標簽明確內部組件的組成與數量;告知滅菌方法和消毒劑名稱(若有)。
5.小結
近年無菌組合包類產品申報量呈逐年增加趨勢。企業對產品結構組成和性能認識不同，采標不明確，研究資料提供不全，申報資料質量參差不齊;各省市審評中心對該類產品審評尺度較難統一。筆者在日常審評工作中，在充分學習同行前輩經驗的基礎上，結合近年來更新的法規，總結該類產品審評過程中常見問題和風險，以申報資料為主線，探討注冊相關內容，作為評價產品安全性、有效性和穩定性的參考[4,5]。望同行提出寶貴建議，以促進該類產品審評注冊工作的開展。
參考文獻
[1]國家藥品監督管理局.醫療器械分類目錄[S].2018-8-1.
[2]國家藥品監督管理局.醫療器械分類規則[S].2016-1-1.
[3]國家藥品監督管理局.醫療器械通用名稱命名規則[S].2016-4-1.
[4]仲志真,錢虹,儲云高,等.醫療器械包類產品技術審評規范探討[J].中國醫療器械雜志,2013,37(3):213-217.
[5]北京市藥品監督管理局.一次性使用器械包(盒)產品技術審評規范(2012版)[S].2012.
醫療論文投稿刊物：《中國醫療器械雜志》(雙月刊)創刊地1967年，由上海市醫療器械檢測所主辦。是經國家科委、衛生部批準，在國內外正式出版發行的國家級技術刊物，是國內首家醫療器械專業雜志，已有近40年悠久歷史。本刊編委會由國內生物醫學工程界知名學者、專家組成，確保載文具有較高的學術和技術水平。本刊主要報導醫療器械和生物醫學工程的開發、研制、生產、臨床應用和醫械監管等方面的新進展，以及管理和維修等方面的新經驗。
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