建立上海市藥物臨床試驗日常監管機制的探討

　　摘要由于上海市有豐富、優質的臨床研究資源，以及臨床試驗機構備案制落地，上海市的藥物臨床試驗數量增長迅速�！端幤纷�冊管理辦法》規定了省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內藥物臨床試驗機構的日常監管及違法行為的查處。本文通過分析美國食品和藥物管理局(FDA)對藥物臨床試驗的監管模式、上海市藥物臨床試驗的現狀及臨床試驗機構內部監管情況，探討通過借鑒國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)指南提高臨床試驗機構的質量管理體系建設能力，以臨床試驗機構為抓手加強對研究者團隊及申辦方的質量監管，加強培訓和基于風險的日常監管等多項措施并舉的藥物臨床試驗監管機制。

　　[關鍵詞]臨床試驗;組織和管理;質量改進

　　藥品作為一種特殊的商品，它的上市和流通在各個國家都有嚴格的法律、法規進行監管。在眾多遞交申請上市的資料中，其中最主要的就是藥品的生產數據、非臨床研究數據和臨床試驗數據，以證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。在這些數據中，可靠的臨床試驗數據對于臨床試驗科學性的判斷和預測藥物上市后對更大人群的有效性和安全性的作用更為直接和重要。通過開展藥物審批上市前的臨床試驗現場核查，可以發現并解決臨床試驗的各種質量問題，為臨床試驗的數據可靠性提供保障。

　　但是，由于現場核查是在臨床試驗完成后開展，因試驗設計和質量管理的不完善對受試者安全和權益的損害已經發生，或者一些本可以上市的藥品因為臨床試驗的質量管理問題導致數據可靠性存疑未能獲得批準，同時，低質量的臨床研究擠占了大量醫院和患者資源而不利于整個藥物研發行業的良性發展，藥品注冊發起的現場核查尚不能完全解決上述問題。

　　隨著2019年12月日正式生效的《中華人民共和國藥品管理法》，藥物臨床試驗機構備案制正式落地，未來將會有越來越多的臨床試驗機構通過新增備案來開展藥物臨床試驗。2020年月日起施行的《藥品注冊管理辦法》規定了省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內藥物臨床試驗機構的日常監管及違法行為的查處。如何基于當前有限的監管力量開展高效能的監管，建立科學的日常監管機制，是擺在省級藥品監管部門面前的一個新課題。

　　本研究通過收集和分析國外監管機構的藥物臨床試驗監管經驗，并對上海市藥物臨床試驗機構進行抽樣問卷調查，開展研究者、機構管理人員、申辦方合同研究組織(CRO)臨床試驗項目管理人員和監管部門四個層面的專家訪談與焦點組討論(focusgroupdiscussion)，總結國外監管機構的臨床試驗監管模式、上海市藥物臨床試驗現狀及內部監管情況，探討建立上海市藥物臨床試驗日常監管機制。

　　美國食品和藥物管理局(FDA)藥物臨床試驗監管模式FDA設置生物研究監查項目(bioresearchmonitoring，BIMO)對藥物臨床試驗進行全面監查，在所有的BIMO檢查中，針對臨床研究者的核查比例最高，這點與我國當前的數據核查以核查研究機構為主類似。FDA公布的2019年財政報告顯示，該年度共對臨床研究者進行了779次核查，包括600次國內核查、179次海外核查，是倫理委員會(140次)和申辦方/CRO(113次)核查總數的倍.

　　其中，需要進行整改的項目占23.7%，但僅有0.4%需要強制整改(offialactionindicated)，這也從側面顯示了美國臨床研究者對法規、GCP和方案的良好依從性。關于對臨床試驗申辦方/CRO的現場核查，FDA2007-2014財政年度工作報告顯示對其的現場核查比例呈上升趨勢，2007財政年度為8%，2011財政年度升至15.6%，2012年下降至11.3%，并在2013、2014財政年度基本維持在這一水平。

　　盡管FDA對申辦方/CRO的核查相對于對研究者和機構倫理委員會的核查數量是最少的，但其核查結果分級中強制整改的比例最高，2007年和2008年強制整改的比例分別是22%和19%，這可能也是2007年至2011年針對申辦方/CRO的核查比例大幅上升的一個主要原因。而最近年(2015-2019財政年度)的工作報告顯示，FDA對臨床試驗申辦方/CRO的現場核查比例逐年下降，由2015年的10.5%下降到2019年的8.1%;隨著強制整改在2015年至2019年從8%降至4%，針對申辦方/CRO的核查的比例也逐年下降。

　　上海市藥物臨床試驗現狀截止2019年12月，本市通過臨床試驗資格認定的機構共有59家，其中三級醫院35家、二級醫院18家、社會辦醫療機構家、部隊醫院家，有家為2019年新通過資格認定的機構。分析2018年49家非部隊機構向市藥品監管部門提交的年度報告(2019年內部課題研究報告)發現，2018年度本市在研藥物臨床試驗項目048項，比2016年增長72.4%，2016年Ⅰ期生物等效性(BE)、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗的占比分別為10.74%、14.21%、61.82%、13.22%，2018年分別為24.2%、19.1%、50.2%、6.3%，可以看到早期臨床試驗和BE試驗的占比增長較快，反映了2017年藥品審評審批制度改革后新藥研發的活躍程度。同時也意味著對臨床試驗的資源需求，包括對研究者及其團隊、研究中心的研究設施以及研究中心的質量管理團隊的需求在急劇的增加，這對于當前已處于滿負荷運轉的醫療資源供給是一個巨大的挑戰。

　　目前臨床試驗中較為普遍的現象是由比較資深的臨床專家作為該研究中心的主要研究者承接臨床試驗，但試驗過程中的主要操作和對受試者的安全觀察和處置更多的是由臨床經驗尚淺的助理研究者完成。而臨床研究協調員(CRC)的加入，在客觀上把研究者和助理研究者從臨床試驗的事務性操作中解放出來，使得他們能夠專注于需要醫學判斷的事務。CRC制度起源于美國，其目的是協調研究者和監查員保質保量地完成臨床研究，在美國、日本和歐洲都已經發展相當成熟，甚至有時CRC已經成為臨床研究的主體，即臨床試驗有專門的CRC團隊，而研究者僅在需要進行醫學判斷時出現。

　　我國已經有越來越多的藥物臨床試驗機構要求CRC參與臨床研究。相對于美國、日本和歐洲的CRC團隊，我國的CRC團隊還在初期階段，其專業化程度還在建設過程中。由于CRC的資質和能力差異巨大，這也大大影響了臨床試驗的質量，逐漸成為質量監管的重要對象。在眾多潛在質量問題中，最為突出的問題是CRC的流動性。由于CRC的定位和職責劃分尚不清晰明確，且完成的主要工作是臨床試驗最為基礎的操作，因此對人員資質和專業化要求不高，甚至有很多人誤以為CRC是臨床監查員(CRA)的下級。這些都造成了CRC總體待遇不高，職業道路發展不清晰，整體的流動率高的現狀，對于臨床試驗的質量保證是一個巨大的挑戰。

　　上海市藥物臨床試驗機構內部監管情況2004年國家食品藥品監督管理局和衛生部共同制定頒布的《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》明確規定藥物臨床試驗組織管理機構應當有專用辦公室，并對辦公室人員設置、辦公設施、管理制度、試驗設計規范、標準操作規程等提出了具體要求將其列為藥物臨床試驗機構資格認定的標準之一。2019年12月日起施行的《藥物臨床試驗機構管理規定》提出，藥物臨床試驗機構設立或者指定的藥物臨床試驗組織管理專門部門，統籌藥物臨床試驗的立項管理、試驗用藥品管理、資料管理、質量管理等相關工作，持續提高藥物臨床試驗質量。本研究對上海市已經獲得認證的53家臨床研究機構發放了調查問卷，對上海市臨床研究機構辦公室的情況進行了調研，共回收問卷34份。

　　1機構辦公室的人員基本構成調查的34家機構，承接的臨床試驗數目不同，機構辦的人員設置和數目也各不相同但所有的機構辦公室都設有專門的質控人員，對本機構開展的臨床試驗進行有效的質量控制和管理。其中，50%的機構辦公室有位專職人員，80的機構辦公室專職人員在人及以下。其中65的機構有專職的機構辦公室主任，85%的機構有專職的機構辦公室秘書的機構有名專職的質控人員。

　　機構的臨床試驗數據系統和管理評估臨床試驗安全性和有效性的主要原始數據都記錄在醫院信息系統(hospitalinformationsystem，HIS)中，而目前臨床試驗用于分析的數據主要來自于電子數據采集系統(electronicdatacapture，EDC)。在臨床試驗進行的過程中，由助理研究者或者CRC將HIS系統中記錄的數據填入EDC的電子病歷報告表(eCRF)上。

　　申辦方的監查員會進行原始數據的一致性核查，同時申辦方的數據管理員以及醫學監查員會根據EDC上的數據進行質量檢查和醫學監查。很多監管機構、申辦方和公司都在努力嘗試醫院HIS數據與EDC數據的對接，減少因錄入問題導致的人為差錯，從而解決數據的質量問題，大大減少在其中投入的人力資源。在調查的34家機構中，有一半的機構建立了醫院的臨床試驗計算機管理系統，其中11家的管理系統能與醫院的HIS/實驗室信息系統(LIS)系統對接，同時有30家機構制定了藥物臨床試驗的數據管理規定。

　　機構辦人員對監管項目重要性的認知調研的34家機構辦負責人認為監管項目重要性排在第位的是臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源，排在第位的是安全性指標，國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)臨床試驗管理規范(GCP)中最為核心的受試者的權益、安全和福利排在了第位。

　　排在第到位的依次為：嚴重不良事件(SAE)記錄和報告、受試者的篩選入組相關數據鏈的完整性、有效性指標、偏離和(或)違背方案(如未按方案進行各項指標檢測、未按方案要求及時調整研究藥物的劑量、方案合并禁用藥漏記、合并藥漏記等)、試驗用藥物的管理過程與記錄、臨床試驗的生物樣本的管理過程與記錄。這也與當前臨床試驗數據核查中把數據的真實性以及與之對應的“臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源”放在最主要的重心相一致。

　　上海市藥物臨床試驗日常監管機制探討由于上海市有豐富、優質的臨床研究資源，很多全國乃至全球的申辦方優先考慮選用上海的醫療機構作為藥物臨床試驗中心，開展臨床試驗。藥物臨床試驗機構的質量管理體系建設對臨床試驗質量起到關鍵性作用，除此之外，作為藥物臨床試驗最終責任人的申辦方在試驗方案的設計、實施、數據管理與統計等各個環節的質量體系建設也同樣重要。筆者針對如何通過臨床研究機構這一我國特有的臨床研究主體為抓手，做好對研究者和申辦方的質量監管，從而建立本市藥物臨床試驗的日常監管機制，提出以下建議。

　　1借鑒ICH指南提高質量管理體系建設能力

　　中國在2017年加入ICH，并在2018年成為ICH管理委員會成員，進一步加強國際交流和合作，助力我國的藥品審評審批制度改革，推動藥物研發創新。在ICH技術指南的模塊(有效性指導原則)[8]中共有17個指導原則，其中E6GCP是最廣為人知的用于明確臨床試驗操作過程中各方(申辦方、研究者、倫理委員會)職責的指導原則。

　　其他的16個指導原則主要用于指導申辦方在藥物研發過程中進行科學的設計、數據收集以及質量控制。除此之外，模塊(質量指導原則)[9]中的個指導原則也對整體藥物臨床試驗的質量管理有借鑒意義。Q8引入了質量源于設計(qualitybydesign)的理念;Q9引入了質量風險管理(qualityriskmanagement)的理念，也是目前臨床試驗中基于風險的監查(riskbasedmonitoring)概念的基礎;Q10引入了全生命周期管理的理念，以及糾正和預防措施(correctiveaction&preventiveaction)和持續改善概念的提出。

　　這些指導思想也都貫穿于藥物臨床研發的質量體系中，影響了藥物研發中的各個環節，很多制藥公司、CRO和臨床研究機構的質量體系和規范建立也都用到了這些概念和原則。

　　2加強臨床試驗機構對研究者團隊的質量監管

　　臨床試驗的主體是研究者及其團隊。在臨床試驗過程中，受試者招募、知情同意、對受試者疾病信息的收集、研究藥物使用、安全性和有效性評估、研究數據的填寫，以及在出現安全性問題時進行醫學判斷和處置等都是通過研究者及其團隊在臨床研究過程中完成的。

　　如何能夠在試驗過程中保障研究者及其團隊的人員質量，是質量監管的核心和基礎。臨床研究機構內研究者團隊的監管應該從對每個試驗的具體質量檢查轉變到對本機構的質量體系的建設和評估上，包括：(1)評估臨床試驗項目的風險等級，協調研究者及其團隊的資源投入;(2)對研究者及其團隊進行GCP和相關法規的持續培訓;(3)對CRC團隊的質量監管，無論是機構自己建立CRC團隊還是使用臨床機構管理組織(SMO)，都需要CRC團隊有明確的培訓和專業化發展體系，有質量的考核和評估10。

　　3加強臨床試驗機構對申辦方的質量監管

　　申辦方是臨床試驗的直接利益相關方，也最有動力確保臨床試驗的質量。然而由于我國的藥物臨床試驗還處在發展階段，申辦方在進行臨床試驗的質量控制方面能力參差不齊。藥物臨床試驗機構通過承接申辦方的試驗項目，可以獲得該申辦方臨床試驗質量管理能力的第一手評估資料，因此可以通過臨床試驗機構來建立申辦方藥物臨床試驗質量管理體系評估檔案。

　　3.1評估臨床試驗關鍵活動的完成質量

　　以藥物臨床試驗中心啟動會為例，這是標志著臨床試驗準備工作均已完成的重要里程碑，同時也是培訓研究者團隊研究方案、研究重要操作以及GCP等的重要會議。啟動會的完成情況可以反映出：申辦方是否有清晰的項目啟動標準操作規程(SOP)并且是否能夠嚴格按照SOP執行;申辦方是否選用了符合一定資質要求的監查員;申辦方的項目管理團隊是否按照方案對試驗的關鍵步驟進行了質量控制和準備好標準的培訓材料。

　　根據對申辦方完成臨床試驗關鍵活動的質量評分及對申辦方歷史質量資料的綜合評估，可以確定需要重點監管的申辦方及相應的臨床試驗。申辦方的歷史質量資料主要包括申辦方藥物臨床試驗團隊的規模、既往臨床試驗的數量和質量。試驗過程中一旦發生問題，歷史資料可以幫助臨床試驗機構判斷該問題是申辦方的系統性風險還是單個項目的風險。

　　3.2設定臨床試驗機構所需要采取的行動

　　在發現需要重點監管的申辦方和臨床試驗后，特別重要的是需要有明確的行動，及時糾正申辦方的行為并預防這些問題的再次出現，以減少質量問題的影響。例如，可以預先設置好出現重大質量問題的檢查清單，以便在問題出現時可以在第一時間啟動有針對性的調查。檢查清單可以包括：(1)該重大質量問題對受試者的安全性影響評估;(2)對受影響的受試者其他權益的評估;(3)申辦方和研究者是否已采取行動減少該質量問題的影響;(4)申辦方是否已經進行了原因調查和分析;(5)申辦方是否已經采取措施減少近期內該問題的再次出現;(6)申辦方是否找到了導致這一重大質量問題的關鍵原因并進行了改進等。

　　4加強培訓和基于風險的日常監管

　　從調研和以往檢查發現的問題來看，目前各臨床試驗機構辦公室人員存在專業化人員配備和能力不足、對GCP和相關法規理解不同的現象，這也在客觀上影響了其執行質量評估和監管的效果，因此需要加強對臨床試驗機構各個層面人員的GCP培訓以提高其對臨床試驗質量的重視程度，并對具體從事臨床試驗管理工作的人員進行更有效的指導以幫助其積累質量管理方面的專業知識和能力。

　　藥物論文范例： 探究新監管環境下藥物研發的質量管理

　　同時，有一半的被調研機構已經建立了醫院的臨床試驗計算機管理系統，這也給智慧監管提供了基礎，可以構建智慧監管平臺，開展基于風險的日常監管。在具體的監管工作中，選取各機構內高風險的臨床試驗項目，查看各機構在高風險試驗項目開展過程中其質量管理體系的運作情況，如是否開展了切實有效的質量控制活動，對發生的重大問題是否進行了根本原因的調查及相關糾正措施，來促進臨床試驗質量的持續改進。

　　參考文獻

　　[1]中華人民共和國中央人民政府.藥品注冊管理辦法[EB/OL].(2020[20210702] http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202004/01/content_5498012.htm. 

　　[2]FDA.BIMOinspectionmetrics[EB/OL].(20210628)[202102].https://www.fda.gov/scienceresearch/clinicaltrialsandhumansubjectprotection/bimoinspectionmetrics高敏潔美國食品和藥物管理局對臨床試驗申辦者現場核查情況分析[J]中國新藥和臨床雜志，2016，35:185189

　　作者：羅嵇寧，陳桂良

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