抑郁癥與生物鐘基因的研究進展

　　抑郁癥是具有高患病率、高致殘率、高復發率及高疾病負擔等特點的精神疾病。2019年研究顯示，我國抑郁癥的終身患病率為6.8%[1]。抑郁癥的發病機制復雜，其中，神經遞質分泌異常、腦功能改變、神經回路失調等因素都在抑郁癥的發病機制中占有重要地位[2]。而近年許多研究發現，抑郁癥的發病機制與生物節律有關，如睡眠—覺醒周期、食欲變化，以及社會節律異常等。開展抑郁癥在分子生物學層面的研究，尤其是生物節律相關基因層面的研究，可以幫助探究抑郁癥的疾病機制和發病原因。本文綜述國內外抑郁癥相關生物鐘基因的研究，以進一步闡析抑郁癥生物節律紊亂相關的機制。

　　【關鍵詞】抑郁癥生物節律生物鐘基因基因多態性

　　1抑郁癥與生物節律

　　生物節律紊亂是抑郁癥的重要臨床特征及病理生理機制之一[3]，與抑郁癥起病、癥狀特點、共病、預后、復發、社會功能等密切相關[4-6]。研究發現，抑郁癥患者出現睡眠節律紊亂的頻率高于正常人群[7]。睡眠異�？赡苁且钟舭Y的發病機制之一，通過改善抑郁癥患者的睡眠結構可能改善抑郁癥狀[8]。抑郁癥患者的病情可隨晝夜節律變動，例如抑郁癥狀“晨重暮輕”現象普遍存在于患者群體之中。季節性抑郁障礙是一類與特定季節相關的抑郁癥，該疾病發生與白天長短、環境光亮程度等生物節律因素相關[9]。

　　由此可見，抑郁癥與生物節律存在一些特殊的聯系，生物節律紊亂癥狀可與抑郁癥嚴重程度并行，隨病情變化而減輕或加重。人體生物節律受下丘腦前部的視交叉上核和松果體調控。生物體依靠生物節律輸入系統將環境信息輸入，生物節律中樞對輸入信息進行整合，最后輸出系統使遍布于機體的細胞和器官保持與外界環境同步[10]。生物節律振蕩是生物節律的主要表現形式，是以規律方式運行的系統，依靠反饋調節維持平衡[11]。

　　目前已知的生物節律振蕩都依賴細胞內生物反饋循環，此類循環則依靠正負反饋環路進行。在生物節律振蕩過程中，生物鐘基因扮演重要角色。生物節律的調控主要依賴兩個反饋環路：主要環路由核心生物鐘基因的蛋白產物組成，核心生物鐘基因包括晝夜節律運動輸出周期故障基因(circadianlocomotoroutputcycleskaputgene，CLOCK)、隱色素基因1(cryptochrome1gene，CRY1)、隱色素基因2(cryptochrome2gene，CRY2)、周期基因1(period1gene，PER1)、周期基因2(period2，PER2)、周期基因3(period3gene，PER3)及腦和肌肉組織芳香烴受體和轉運蛋白的類似蛋白1基因(brainandmuscleARNT-like1gene，BMAL1)。

　　次要環路包括兩個維甲酸相關的孤兒核受體Rev-Erbα和視黃酸相關的孤兒受體(retinoicacidreceptor-relatedorphanrecptorα，RORα)，這兩個受體分別由核受體亞族1D組成員1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupD，member1gene，NR1D1)和核受體亞族1F組成員1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupF，member1gene，NR1F1)編碼。這些基因相互作用，驅動下游基因節律性表達，產生生物節律振蕩。

　　在近年研究中，作為生物鐘基因核心的CLOCK基因、PER1、PER2、PER3基因及CRY1、CRY2基因均是研究熱點。本文以研究數量、陽性結果及是否在調節環路內有重要作用為參考，選取核心生物鐘基因中的CLOCK基因、PER基因、CRY基因，以及非核心生物基因NR1D1和CLOCK共生同源基因PAS域蛋白2基因(neuronalPASdomainprotein2，NPAS2)作為生物鐘基因的代表，依據其特性，對生物鐘基因與抑郁癥的相關性，尤其是單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)與抑郁癥的關聯進行綜述。

　　2抑郁癥與核心生物鐘基因的關聯

　　2.1CLOCK基因

　　CLOCK基因是最早發現的生物鐘基因，在哺乳動物體內，此基因編碼一種堿性螺旋—環—螺旋—PAS(basichelix-loop-helix-per-arnt-sim，bHLH-PAS)蛋白——CLOCK蛋白。該蛋白可以激活其他生物鐘基因，如PER基因、CRY基因等。此外，CLOCK蛋白可以與BMAL1轉錄產生的BMAL蛋白通過PAS結構域(per-arnt-simdomain，PASdomain)結合形成CLOCK-BMAL1復合物，以激活其他生物鐘基因的轉錄。

　　有研究認為CLOCK基因與抑郁癥存在潛在關聯，并認為其與抑郁癥的內表型密切相關[12]。以高加索人種為對象的研究發現，CLOCK基因中rs1801260的C等位基因是男性抑郁癥保護性因素[13]，該位點的主等位基因為T，次等位基因為C。序列分析預測此位點變異對轉錄產物的蛋白質二級結構產生重大影響，從而造成產物蛋白質功能異常[13]。然而此結果未能在其他人種研究中得到驗證[14-19]。

　　以中國漢族人群為樣本的研究發現rs1801260多態性可能與焦慮程度存在關聯[20]。除了基因結構可能存在異常，抑郁癥患者還存在CLOCK基因表達異常。研究發現抑郁癥患者外周血中CLOCK基因表達明顯上升[21]，此結果提示，抑郁癥人群可能存在CLOCK基因表達過度活躍，這可能導致下游生物鐘基因的轉錄翻譯失調。

　　2.2PER基因

　　PER基因是第一個從生物節律突變體果蠅體內發現的基因，PER基因包括PER1、PER2、PER3三類基因，其產物PER可以單獨抑制或與CRY共同抑制BMAL1和CLOCK的活性，對下游基因進行調節。PER1基因在一系列SNP相關研究中均未顯示與抑郁癥存在關聯性[15，22]。GOUIN等[21]研究發現抑郁患者外周血中PER1表達明顯上升。但在控制性別和年齡等因素后，此統計學差異消失。在哺乳動物中，PER1的表達高峰通常出現在早晨[23]。抑郁癥患者PER1的表達上升可能影響其表達峰值，引起PER1表達時相紊亂，使患者的節律性發生改變。

　　PER2基因在多態性研究及單體型研究中都有陽性結果。LAVEBRATT等[22]研究發現PER2基因多態性(rs6431590、rs3739064、rs10462023、rs2304672)與抑郁癥易感性有關。進一步分析單體型，發現PER2基因rs934945-rs6431590-rs3739064三個多態性CTA單體型為抑郁癥的保護因素，而CCG單體型為抑郁癥的危險因素，PER2基因rs10462023-rs2304672兩個多態性的TC單體型為保護因素，而CG單體型為危險因素，CG單體型突變可能與抑郁癥中觀察到的機體與環境失同步有關[22]。

　　PER3基因僅有3個多態性被證實與抑郁癥相關。rs17031614多態性與抑郁癥疾病風險相關，此基因的次等位基因將增加抑郁癥患病風險[13]。波蘭人群的研究發現，rs2640909多態性與抑郁癥狀相關[19]。但是在其他研究中，并未發現此多態性與抑郁癥存在關聯性[19]。在高加索人種的研究中，rs228697多態性在女性亞組中顯示與抑郁癥存在關聯[13]，rs228697突變穩定了PER3的表達，可引起負反饋抑制加強。

　　細胞實驗證實，rs228697位點突變細胞與該位點未發生突變細胞相比，晝夜節律周期明顯延長[13]。若此突變在人體中有相似作用，可能造成機體與環境失同步，從而導致抑郁癥的發生。已知光照可以通過調節3個PER基因實現哺乳動物生物節律同步化的相位調節[24]，而抑郁癥患者的部分生物節律，如體溫、睡眠間眼球快速移動期等，存在節律時相的改變[23]，PER2、PER3基因突變可能與抑郁癥此類同步性失調存在密切關系。

　　2.3CRY基因

　　CRY基因的結構與植物藍光受體基因相似，因此被認為是生物鐘的光受體。CRY基因可由CLOCK-BMAL1復合物驅動轉錄，與PER結合生成PER-CRY復合物，后者對CLOCK-BMAL1有負反饋抑制作用[24]。針對CRY1及CRY2基因的研究數量明顯少于其他核心生物鐘基因。HUA等[25]和SORIA等[26]分別在中國人和西班牙人的研究中發現CRY1基因多態性rs2287161與抑郁癥相關，HUA等[25]研究結果顯示，當該多態性的基因型為CC型時，個體患病風險將增高1.91倍[25]。rs2287161位于CRY1基因多腺苷酸化位點的3’下游，可能調控CRY1基因的表達。此SNP變異可能使節律同步作用發生紊亂。

　　KOVANEN等[27]關于瑞典人群的研究發現CRY2基因多態性rs7123390和rs2292910與抑郁癥相關，多態性rs10838524與心境惡劣相關，rs10838524對CCCTC結合因子(CCCTCbindingfactor，CTCF)有一定作用，因此可能影響CRY2的轉錄，CRY蛋白能以配體的方式與糖皮質激素受體相結合，從而使糖皮質激素受體表達呈節律性[2]，rs10838524可影響糖皮質激素受體的激活，進而影響糖皮質激素的節律性分泌[27]，該SNP突變與抑郁癥中的下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenalaixs，HPA)功能失調有關。CRY基因在哺乳動物晝夜鐘的調節中發揮光導引作用，只有在CRY1和CRY2功能完善的情況下，光誘導的生物鐘相位移才能順利進行。抑郁癥患者存在的生物鐘相位移異�？赡芘cCRY基因異常有關。

　　3抑郁癥與非核心生物鐘基因的關聯

　　3.1NPAS2基因

　　NPAS2基因是CLOCK基因的共生同源基因，同樣可以與BMAL1基因產物結合形成二聚體，調節PER基因和CRY基因的轉錄。LAVEBRATT等[22]研究發現NPAS2基因rs1374324多態性中A單體型為抑郁癥的保護因素，而G單體型為危險因素，rs17025078-rs2305160-rs1374324三個多態性的GAA單體型為保護因素。關于西班牙人群的研究顯示，NPAS2基因rs11123857多態性與抑郁癥相關，rs11123857突變可能導致mRNA前體剪接異常，從而影響NPAS2基因表達水平[26]。而在高加索人種研究中，rs4851377多態性與抑郁癥相關，但此結果在多重檢驗后無統計學意義[13]。

　　女性樣本中，rs34705978與抑郁癥相關，此SNP為非編碼內含子，它的突變很可能影響NPAS2表達[13]。NPAS2和CLOCK的同源性造成二者功能具有相似性和重疊性。有研究認為，此二者在中樞神經系統內的作用重疊可能是二者存在競爭效應[28]，若此結論成立，抑郁癥患者NPAS2和CLOCK的基因表達可能存在相互影響，兩者相互作用可能是抑郁癥的潛在致病機制。

　　3.2NR1D1基因

　　NR1D1基因是受體編碼基因，其轉錄翻譯產物Rev-erbα和RORα組成生物節律的另一調節環路，此環路可對生物節律的主要環路進行一定微調。NR1D1基因在不同地區的多項研究中存在陽性結果。BYRNE等[18]關于高加索人種研究發現rs7502912與抑郁癥存在關聯;SORIA等[26]在西班牙人種的隱性遺傳模型中則證實rs2071427與抑郁癥相關。但由于針對此基因的研究數量較少，以上結論還需更多重復研究加以證實。

　　4總結

　　有關抑郁癥和生物鐘基因的研究近幾年備受關注。抑郁癥生物節律紊亂的具體作用機制尚未明確。目前，針對單個SNP的研究較多，大多數為疾病關聯分析和疾病易感性分析，尚缺少針對多個SNP的連鎖分析，尤其是連鎖不平衡分析。生物鐘基因及蛋白產物對輸出信號相關靶基因的轉錄、翻譯有重要影響，如單胺類神經遞質、HPA軸通路和神經信號通路等，這些都可能與抑郁癥的起病相關。但本綜述所述研究中，僅有GOUIN等[21]的研究與生物鐘基因mRNA濃度相關，生物鐘基因轉錄、翻譯過程對抑郁癥的影響尚需深入研究。

　　另外，目前的研究多著眼于核心生物鐘基因，其他非核心生物鐘基因則處于研究空白地帶，如NR1D1、NR1F1、NPAS2等。共生同源基因NPAS2雖有部分研究資料支持其與抑郁癥具有關聯性，但缺少與CLOCK等的基因互作研究，此方面尚需更多研究。生物鐘基因的研究有著廣闊前景，但直至目前，生物鐘基因對于抑郁癥的具體作用機制以及抑郁癥發生的病理過程還未完全揭示，尚需多學科聯合進一步探索。

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　　作者：黃秦特*胡鶯燕*曹彤丹△呂洞賓*洪武

　　生物基因論文投稿刊物：《生命科學研究》(雙月刊)創刊于1997年，是經中華人民共和國新聞出版署、科技部批準由湖南師范大學創辦的反映生命科學領域中最新研究成果的綜合性學術期刊。主要刊登：國內外生命科學領域中的具有創造性的學術論文及少量反映國內外重大進展或熱點問題的快訊或綜述性文章。

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