中西醫研究系統性硬化肺損害_《風濕病與關節炎》2013年第12期

　　注：本文摘自《風濕病與關節炎》2013年第12期，作者：唐希文；楊莉；成都中醫藥大學附屬醫院

　　【摘要】：對系統性硬化肺損害相關的中西醫研究進展進行了綜述。主要從中醫病因病機，中醫藥治療，西醫發病情況、發病機制、生物學標記物及治療幾個方面分析和總結近些年的研究進展。

　　【關鍵詞】：系統性硬化肺損害；中西醫研究進展；綜述
 

　　系統性硬化（ystemic sclerosis，SSc）是一種以疾病特異性抗體產生、微血管損傷，以及皮膚和/或內臟進行性纖維化為特征的自身免疫性疾病。肺部受累是目前SSc最主要的致死和致殘原因。其累及肺的表現形式包括：間質性肺疾�。╥nterstitial lung disease，ILD）、肺血管疾病、慢性呼吸道疾病等。60%的SSc患者有ILD的臨床表現，80%SSc患者肺活檢有ILD病理表現；盡管只有15%的SSc相關間質性肺疾病（SSc-ILD）患者發展為嚴重的肺功能限制性肺疾病，但其高病死率仍然嚴重威脅硬皮病患者的生命。據統計，2/3以上的SSc患者有肺部受累，SSc患者死亡原因中肺受累占23%。SSc肺損害治療困難，尤其是晚期患者，為提高對該病的認識，現將SSc肺損害的中西醫研究進展綜述如下。

　　1中醫研究現狀

　　SSc肺損害主要表現為肺間質纖維化（pulmonary fibrosis，PF）和肺動脈高壓（pulmonary arterial hyper-tension，PAH）。中醫學無SSc肺損害病名�！端貑�·痹論》：“凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔。”《癥因脈治·肺痹》闡述更詳細：“肺痹之癥，即皮痹也，煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下。”這些描述均類似SSc肺損害的表現，故本病當屬中醫學“肺痹”范疇。

　　1.1病因病機

　　1.1.1外邪侵襲

　　外邪侵襲為肺痹最主要的病因，早在《內經》中就提出：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也。”清代陳士鋒也有相同的看法，曰：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也……肺氣受傷，而風寒濕邪遂填塞肺竅而成痹已。”現代醫家也認為，肺痹多以肺氣虛損為本，外邪入侵為標。姚楚芳等[2]推崇《雜病源流犀濁》所云“痹既入肺，則臟器痹而不通”，肺虛為本，外邪乘虛而入，肺失宣降，致喘促氣急，甚至臥則氣喘，從而發生肺痹。

　　1.1.2肺脾腎虛損

　　郭剛認為，肺痹之本在于肺脾腎三臟虛損，肺虛則外邪入侵，久之肺絡瘀滯；或平素飲食不節，漸致脾虛，“土不生金”，則致肺臟更加虛損；或年老腎虧，腎火不足而水泛為痰，腎不納氣，金水失調，均可致肺失宣發，出現氣短喘嗽，動則尤甚等癥狀。許宗偉[6]總結許建中教授的經驗認為，肺虛為先導，氣機宣降失常，表現為咳嗽、呼吸困難等；久病及脾腎，脾虛則運化失常，表現為氣短乏力、納差；腎虛則納氣功能下降，表現為呼多吸少，動則氣喘；晚期則發展為陰陽兩虛，表現為唇舌晦暗、胸中憋悶。

　　1.1.3痰瘀壅阻

　　周平安沿用朱丹溪“肺脹而咳，或左或右，不得眠，此痰夾瘀血，礙氣而病，痰夾瘀血，遂成窠囊”的說法，將痰瘀壅阻作為肺痹的主要病機，認為痰瘀同源是津血同源在病理上的表現。邪氣入侵或七情內傷，氣機升降失常則成氣滯，氣滯則津血不行，津液停聚則痰飲生，血不行則瘀血生。久病心氣漸虛無力推動氣血，加重氣滯血瘀。田正鑒[4]將痰瘀互結作為肺痹的基本病機，“內有瘀血，則阻礙氣道，不得升降，氣壅則水壅，水壅則為痰飲”。此外，瘀血進一步阻滯氣機，致痰飲生，痰飲反過來加重氣滯血瘀，痰瘀互結，纏綿日久，正氣漸虛，終致病情纏綿難愈。

　　1.2中醫藥治療

　　1.2.1分期治療

　　田正鑒將痰瘀互結作為PF的基本病機，認為痰濁、瘀血不僅是病理產物，還是致病因素，痰瘀互結日久耗氣傷陰，病情纏綿難愈，并主張分期治療，急性期以祛痰化瘀為主，輔以健脾益肺，常用款冬花、法半夏、三七、丹參、當歸、枳殼、陳皮等。緩解期多以健脾益肺為主，輔以活血化痰，常用四君子湯補益肺氣，配沙參、麥冬等以滋養胃陰，共奏培土生金之效。崔紅生等提出毒損肺絡理論，治療上重視通補肺絡，將肺痹分為早期和晚期。早期多有六淫襲肺，損傷絡脈，血瘀阻絡，氣機升降失常，而發生咳喘，治療上以辛以通之為基礎，根據外邪不同，分為辛溫散寒通絡、辛涼化痰通絡、清熱潤燥通絡；晚期邪氣郁久成毒阻絡，正氣耗傷，故在通的基礎上，注重補虛，如用益氣活血通絡之黃芪、川芎、地龍、桂枝等，或補肺腎之熟地黃、山茱萸、冬蟲夏草、當歸等，益氣養陰之沙參、太子參、牡丹皮等。張鳳山認為，邪氣在表不解，內入于肺，氣血不行，肺絡不通，而發為本病。治療上通補并用，提倡補氣活血通絡，臨床上分為兩期，急性加重期加魚腥草、桔梗、法半夏，清熱化痰，開宣肺氣；慢性遷延期加桑白皮、沙參、麥冬，益氣養陰。

　　1.2.2辨證分型治療

　　目前，較少醫家對該病進行辨證分型治療。姚景春等認為，該病肺腎虛損為本，瘀血痰熱為標，治療上采用解毒活血、祛瘀化痰以祛邪實，溫補脾腎、益氣養陰以補虛。并將本病分為5個證型：①外邪襲肺證，治宜宣肺解表通絡，風寒者可加入麻黃、杏仁等，風溫者可入薄荷、牛蒡子等，暑濕者可加入薏苡仁、西瓜翠衣等②肺氣虛耗證，治宜益氣養陰補肺，方用生脈散合補肺湯加減；③肺腎兩虛證，治宜陰陽雙補，補腎納氣平喘，方用七味都氣丸合生脈散加減；④痰熱郁肺證，方用桑白皮湯加減，以清熱化痰，宣肺通絡；⑤痰濁郁肺證，方用二陳平胃散合三子養親湯加減，以燥濕化痰，降氣平喘。

　　朱玉龍等認為，該病痰熱壅肺在上，腎氣虛損在下，將該病分為6個證型：①風熱犯肺證，方用桑菊飲合竹葉石膏湯加減，以宣肺止咳；②心肺氣虛血瘀證，方用八珍湯加減，以心肺雙補，益氣活血；③痰熱郁肺證，方用麻杏石甘湯合五味消毒飲加減，以清熱化痰平喘；④心脾腎陽虛、水泛血瘀證，方用真武湯合苓桂術甘湯加減，以溫陽活血利水；⑤陰陽俱虛證，方用參附湯合生脈散加減，以大補陰陽，回陽救逆。⑥氣陰兩虛、血脈瘀阻證，方用生脈散合天王補心丹加減，以益氣養陰，活血祛瘀通絡；

　　2西醫研究現狀

　　2.1發病情況

　　SSc為死亡率較高的結締組織疾病之一，肺損害為最主要的死因。Tyndall AJ等分析了歐洲抗風濕病聯盟硬皮病實驗研究組中心234例SSc死亡患者發現，PF占35%，PAH占26%。SSc肺損害主要表現占肺間質性病變ILD，其次為PAH，而PF在SSc-ILD中最常見。美國和歐洲的資料顯示，SSc-ILD的發生率約占30%～37%，而PAH僅次于ILD，約占15%～35%。PAH既可以由長期的PF引起，即繼發性PAH，也可獨立于SSc-ILD，即孤立性PAH。

　　2.2發病機制

　　2.2.1免疫異常

　　SSc患者肺血管壁上有大量免疫復合物沉積，表明免疫異常也參與了SSc肺部損害。各種因素導致T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞活化后進一步引起免疫反應，最終導致肺血管炎。Th1/Th2失衡假說為目前公認的SSc纖維化的理論。MeloniF等研究發現，SSc-ILD患者Th2型細胞因子的水平明顯高于SSc不伴肺間質纖維化的患者。體外實驗研究發現，Th2細胞培養后可誘導纖維化。

　　此外，長期PF導致肺血管床明顯減少，嚴重影響氣體交換過程，導致低氧血癥的發生，肺間質和支氣管周圍纖維化或肺間小動脈內膜增生均可造成管腔的狹窄，繼而血流變慢，阻力增加，各種因素共同導致肺動脈壓增高，發展為繼發性PAH。

　　2.2.2膠原異常

　　纖維化為SSc最大的特點，目前認為，主要原因為細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的沉積物堆積在肺臟并代替正常組織。而成纖維細胞（FB）是合成膠原最主要的場所，SSc患者存在血管功能紊亂，長期缺氧導致血管內皮受損，產生包括轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-1（IL-1）在內的致纖維化因子，激活并促進FB的增殖，還能介導血管平滑肌細胞由收縮型向分泌型轉變。此外，活化的FB還可轉化成成肌纖維細胞（MF），此細胞能合成更多的膠原，分泌致纖維化的細胞因子，增殖的FB、分泌型的平滑肌細胞及MF均可產生大量膠原，沉積于肺臟，形成SSc-ILD。膠原沉積在肺血管，引起內膜增厚，管腔狹窄，導致肺血管重塑，形成SSc-PAH�；�質金屬蛋白酶（MMPs）是降解膠原的蛋白成分，是重要的金屬蛋白酶。而金屬蛋白酶抑制劑

　�。═IMPs）除抑制MMPs的活性外，還能刺激FB增生。SSc患者TIMPs表達上調及MMPs表達下調導致ECM不能正常降解，過量ECM沉積于肺組織。TGF-β是組織纖維化的始動因子，可促進FB增殖并分化為MF，MF反過來又促進TGF-β的分泌。其中TGF-β1與PF關系最為密切，通過抑制MMPs的活性，促進TIMPs發揮作用，從而引起膠原的沉積而導致纖維化。

　　2.2.3血管異常

　　微血管異常為SSc的始動因素，主要機制為血管內皮細胞損傷。內皮功能長期紊亂導致血管活性物質失衡，縮血管物質增多，包括一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）在內的擴血管物質減少，致肺血管阻力增加，形成PAH。內皮素（ET）是一種較強的血管收縮因子，存在于血管內皮及各種組織中，有ET-1、ET-2、ET-3三個亞型。SSc-PAH患者循環中ET-1增多，高水平的ET-1主要與存在于內皮細胞中ETA受體結合后，激活蛋白激酶C，增加細胞內Ca2+濃度，導致血管收縮。正常血管內皮細胞可產生抑制血小板聚集的細胞因子，內皮受損導致血小板激活、聚集。血小板激活后促進FB釋放促纖維化因子，并產生為ECM合成原料的氨基聚糖，參與肺血管重塑。另一方面，血小板的聚集參與血栓形成，多種因素共致血管阻力增加，加重SSc-PAH。

　　2.3自身抗體與SSc肺損害

　　SSc患者體內可以檢測到一些特異性的自身抗體，不僅有助于早期診斷，還可預測疾病預后。如抗拓撲異構酶Ⅰ抗體（抗Scl-70抗體）陽性的患者多發展為dcSSc，更易發生孤立性PAH和PF，其滴度與PF的程度有關。抗RNA

　　聚合酶Ⅲ抗體陽性的患者容易發生腎危象，但不易發生PF。由于血管緊張素轉換酶抑制劑能有效預防腎危象，故此抗體陽性提示預后良好。此外，抗組蛋白抗體（AHA）、抗心磷脂抗體（ACL）、抗U1核糖核蛋白抗體（抗U1RNP抗體）、抗U3核糖核蛋白抗體（抗U3RNP抗體）、抗內皮細胞抗體（AECA）陽性的患者更容易發生孤立性PAH。抗U1RNP抗體可通過尚未闡明的分子免疫途徑引起肺動脈血管壁的增殖，從而參與PAH的形成。血清ACL水平與肺動脈壓水平成正比，可作為評估PAH嚴重性的血清學標志。AECA與PAH、PF相關，其機制主要是通過活化caspase3通路和增加原纖維蛋白-1的表達，從而誘導內皮細胞凋亡，導致血管受損。目前，這些抗體仍在研究階段，具體發病機制尚需進一步研究。

　　2.4生物學標記物與SSc肺損害

　　B型腦利鈉肽（BNP）主要由心室肌細胞合成和分泌，當心肌細胞受到刺激如牽拉時，在酶的作用下分解成無活性的N-末端B型腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）和有活性的BNP，兩者均可評價SSc-PAH的嚴重程度，血清BNP≥20pmol·L-1的患者的死亡率為BNP<4pmol·L-1的患者的14倍，NT-pro-BNP與皮膚硬化及限制性通氣障礙程度成正比，更常用于評估SSc-PAH嚴重程度。血清肺泡表面活性蛋白A（SP-A）、肺泡表面活性蛋白D（SP-D）是另一系列有價值的SSc-ILD血清生物學標記。兩者均由Ⅱ型肺泡上皮細胞和氣道Clara細胞分泌，SP-A與肺活量、一氧化碳彌散率呈負相關，較SP-A更敏感，SP-D聯合胸部X線片診斷SSc-ILD，敏感性增加至97%。血清SP-D水平>90ng·mL-1的患者更容易發生肺泡炎和肺部磨玻璃樣變。肺泡Ⅱ型上皮細胞表面抗原（KL-6）是一種大分子量糖蛋白，由Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管細胞表達，可反映肺泡損傷程度。BonellaF等認為，血清KL-6與HRCT肺纖維化評分、皮膚受累程度和SSc疾病活動指數成正相關，比SP-D更敏感。

　　2.5治療

　　2.5.1降低肺動脈壓

　　2.5.1.1PGI2 

PGI2由肺臟內皮細胞合成，可通過降低血黏度而降低毛細血管前阻力，還可與腺苷受體結合，從而激活腺苷酸環化酶，增加細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度，松弛血管平滑肌。依前列醇（epoprostenol）為人工合成的PGI2類藥物，可明顯改善6min步行距離（6 MWT）、心功能分級及血流動力學指標。由于該藥需中心靜脈導管持續給藥，更易發生感染、出血等不良反應發生率，故使用需慎重。吸入性伊洛前列素（iloprost）為依前列醇同類物，Olschewski H等用伊洛前列素治療19例伴右心衰的SSc-PAH患者，3個月后患者心功能分級、6MWT明顯改善。伊洛前列素可明顯改善血流動力學指標和運動耐受量，為重癥SSc-PAH患者提供了新的治療手段。

　　2.5.1.2磷酸二酯酶抑制劑

　　磷酸二酯酶抑制劑可通過環磷酸鳥苷途徑，增加NO、PGI2的產生，抑制血管平滑肌細胞增殖，松弛肺血管平滑肌，從而擴張肺血管。西地那非（Sildenafil）為磷酸二酯酶5抑制劑，通過降低肺血管阻力，增加心輸出量，改善心功能，從而改善患者病情。王四海用西地那非治療56例PAH患者，12周后患者MWT增加44 m，mPAP下降6 mm Hg（1mm Hg = 0.133 kPa）。

　　2.5.1.3內皮素受體拮抗劑

　　SSc患者循環中ET較高，通過與ETA受體結合增加肺血管阻力。ET受體拮抗劑可阻斷這一過程。非選擇性內皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）對ETA和ETB受體均有阻斷作用，可通過延緩外周血管和肺動脈血管的重塑過程，從而改善運動誘發的PAH，可作為中重度SSc-PAH患者的首選治療藥物。Williams MH等進行了一項長達6年涉及92例SSc-PAH患者的研究，結果表明，波生坦對血流動力學指標、心功能分級及生存率明顯改善。

　　2.5.2抗纖維化

　　甲磺酸伊馬替尼（IM）為酪氨酸蛋白激酶抑制劑，最早用于治療腫瘤，近年來研究認為，IM可通過抑制TGF-β誘導的膠原合成和血小板源性生長因子誘導的成纖維細胞增殖，從而減少膠原沉積，延緩PF的發展。Chung L等報道了1例24歲女性dcSSc患者，予IM100mg，3個月后患者皮膚變軟，呼吸困難明顯改善，FVC占預計值由48%提高到52%。但目前IM缺乏RCT研究，所以其療效、安全性等有待進一步評價。

　　3小結

　　肺損害為SSc最嚴重的臨床表現之一，也是引起SSc患者死亡的主要原因。目前，中西醫在診治方面均有一些進展，在一定程度上能改善患者的臨床癥狀，提高患者生存質量。隨著中西結合的深入研究，相信會給SSc肺損害的患者帶來更多的福音。