醫學論文《中華神經醫學雜志》顱內轉移性黑素瘤的治療方法

　　本篇文章是由《中華神經醫學雜志》發表的醫學論文，《中華神經醫學雜志》(月刊)特點是神經內外科相結合，基礎與臨床相結合，適應了當前神經醫學整合與發展的趨勢。 2004年第一軍醫大學集體移交地方，改名為南方醫科大學，現此期刊正在火熱征稿，詳情咨詢編輯老師。

　　惡性黑素瘤是發生于黑素細胞的一種高度惡性腫瘤，可見于全身任何組織，但多發于皮膚。腫瘤細胞可以通過血行轉移至顱內，在中樞神經系統的轉移腫瘤中，黑素瘤排在第三位，僅次于乳腺癌、肺癌 。顱內轉移性黑素瘤生長迅速，病程短，發展快，治療效果不佳。目前臨床上通常采用手術切除或立體定向放射外科、全腦放療、化療等聯合治療手段來減輕癥狀，延長緩解期。但是在過去的幾十年中，顱內轉移性黑素瘤患者的生存率并沒有很大的改變，近幾年出現的靶向治療、免疫治療、立體定向放射外科、硼中子俘獲技術等有望改善這種局面。本文將對顱內轉移性黑素瘤的治療方法進行綜述。

　　一、概述

　　2010年美國有8700名轉移性黑素瘤患者死亡 。而中樞神經系統轉移是黑素瘤死亡的重要原因之一，約占20%～54%。有研究者對2516名黑素瘤患者進行了11年隨訪，發現201例患者發生了中樞神經系統轉移。另一項臨床研究顯示惡性黑素瘤的中樞轉移率大約為10%～40%，這一比例在尸檢中更是高達90%。一旦發生顱內轉移，患者的平均生存期僅有3～10個月，5年生存率不到10%。黑素瘤顱內轉移多見于男性，這可能與惡性黑素瘤在男性中多發有關。在Saha等 研究中，發生中樞神經轉移的患者中男性占58%。另外黑素瘤的轉移能力與原發腫瘤的厚度成正相關，71% 的轉移性黑素瘤原發皮損為侵襲性皮損，平均厚度超過3.5mm。

　　黑素瘤從確診到首次出現中樞神經系統轉移的癥狀大約為3.1年左右，有黑素瘤病史的患者出現任何精神神經學癥狀均應懷疑是否發生了顱內轉移，通常頭疼是最常見的主訴。

　　二、治療方法

　　1.手術切除

　　手術切除是治療顱內轉移性黑素瘤的傳統方法。轉移灶能否手術取決于其大小、位置、數量及患者的整體情況。對于單發的轉移灶通過切除可以有效地延長患者的生存時間，但是顱內轉移的黑素瘤常為多發病灶，無法實現腫瘤的完全切除，因此只有很少一部分患者通過手術可以顯著改善生存質量，延長生存期。手術切除后患者的生存期為9.2個月，術后30天的死亡率為3.8%。影響預后的因素包括：年齡≥65歲，卡氏評分低于70、顱外癥狀不穩定、多部位轉移、中央區矢狀竇旁腫瘤以及術后不進行放療等。因此，手術后通常還會對患者實施全腦放療，用以降低局部復發率。

　　2.全腦放療

　　當顱內轉移灶少于3個時，可以對患者實施手術切除或立體定向放射切除腫瘤，但當腫瘤較大無法切除或轉移灶數目較多時，全腦放療可能是唯一的選擇。部分患者在進行全腦放療后癥狀可以得到顯著的緩解。傳統上認為黑素瘤對放射線存在抵抗，因此傘腦放療的效果并不十分確切。一項關于87名顱內轉移性黑素瘤患者的研究顯示，進行全腦放療后，患者的平均生存期為3.5個月，半年生存率和1年生存率分別為29.2%和16.5%。一項關于伴有多部位轉移性黑素瘤的研究表明，手術聯合全腦放療比單純外科切除腫瘤生存率高。但是，一項關于686例黑素瘤患者的研究表明，手術切除腫瘤后，無論是否配合全腦放療，患者的生存時間為8.7～8.9個月，然而單純對患者施以全腦放療，生存時間僅3.4個月。觀察結果的不同可能與患者的選擇有關，選擇單純全腦放療的患者通常是轉移灶較多，不具備手術條件的患者。盡管如此，全腦放療通常不作為單一的治療方法，常常需要配合其他的治療手段。由于中樞神經系統有時會成為唯一的臨床復發部位，并且死亡率高，因此一些研究者認為應該對高轉移風險的患者進行預防性的全腦放療。

　　3.立體定向放射外科

　　立體定向放射外科是以立體定向技術，選擇性地確定顱內靶點，將高能的放射線匯聚于某一局限性的靶組織，從而達到外科手術切除或毀損的效果。與常規神經外科手術相比，立體定向放射外科可以大大降低出血、感染及顱內重要功能結構機械性損傷的危險，可以對腦組織深部甚至腦干等手術禁區進行治療。實施立體定向放射治療首先要根據CT或MRI的結果判斷病灶(靶區)與組織的三維結構關系，利用計算機計算出照射野方向上應有的強度分布，然后按照設計好的強度分布在治療機上實施治療，因此能量控制精準，可以迅速引起被照射組織細胞本身及周圍毛細血管變性壞死。放射線能量在治療區域的周邊迅速衰減，因此所引起的放射性生物學效應主要局限于靶灶組織，對周圍組織損傷很小。

　　立體定向放射治療是治療顱內轉移性黑素瘤的有效手段，一項回顧性研究表明，單獨應用立體定向放射治療或與全腦放療聯合，均可以延長患者的平均生存時間。單次高劑量放射線聚焦照射可以有效克服腫瘤細胞對放射線的治療抵抗，比分次放射治療更有效的破壞瘤組織。立體定向放射治療最常用的裝置為Gamma刀，一項有關于Gamma刀的研究表明，顱內轉移性黑素瘤經Gamma刀照射后，14%完全切除，42%縮小，43%未發生改變。立體定向放射治療術后患者的平均生存期為5.09～10.6個月。

　　立體定向放射治療并不是對所有的顱內轉移腫瘤都適用，病灶的大小和數量都對放射治療的效果有影響。對于小于4cm的單發或多發轉移灶可以通過立體定向放射外科達到良好的切除目的，而對于較大的腫瘤應該首先考慮外科手術治療。轉移灶較少(1～3個轉移灶)的患者，預后和轉歸優于廣泛轉移的患者。

　　傳統上在進行立體定向放射治療后常規會進行全腦放療，但近來由于放射顯微外科的早期治療對患者產生了較好的療效，大多數患者甚至有可能不再需要進行其他的神經外科治療(全腦放療和手術)，這就對立體定向放射治療術后是否需要立即進行全腦放療產生了爭議。有臨床試驗顯示，進行立體定向放射治療后立即進行全腦放療對局部轉移灶的復發情況影響不大，但是可以大大降低新轉移灶的發生率。術后立即放療并未對總存活數產生影響，這是因為對于大多數患者(超過50%)術后一旦發現了其他轉移灶，可以追加立體定向放射治療或補充進行全腦放療。另外有研究發現術后發生放射性壞死的患者均采用了立體定向放射治療和全腦放療相結合的治療手段 。因此，有研究者認為對于可以密切隨訪的病人可以推遲全腦放療的時間，一旦發生其他精神神經癥狀再進行針對性治療，這可以大大降低全腦放療后精神神經后遺癥和記憶喪失發生的風險 J。研究顯示在密切隨訪的患者中，50%的患者并不需要進行補充治療。

　　4.系統治療

　　由于血-腦脊液屏障的作用，大多數化療藥無法或僅有少量可以進入顱內，因此很少把其作為顱內轉移性黑素瘤的首選治療方法。但是，大多數發生顱內轉移的患者已經伴有系統轉移，因此僅僅通過手術或立體定向放射治療控制顱內轉移是不夠的，往往還需要配合化療藥物。常用于黑素瘤治療的藥物主要有達卡巴嗪(DTm)、吡酮亞硝脲(PCNU)替莫唑胺(TMZ)、福替目丁等，其中后兩者對顱內轉移性黑素瘤效果較好。

　　另外IL一2等免疫治療對顱內轉移性黑素瘤也有改善，尤其是配合手術或立體定向放射治療控制顱內轉移灶后。研究發現，在進行立體定向放射治療后進行免疫治療，患者的生存期超過1年，15%的患者生存期超過3年。一項關于CTLA-4單克隆抗體的臨床試驗中，免疫治療的效果進一步被肯定，患者的生存期明顯延長。

　　5.基因靶向治療

　　基因突變是腫瘤發生的一個重要環節，因此，針對突變基因的靶向治療是近年來腫瘤研究的熱點之一。目前在黑素瘤中發現的突變基因包括NRAS、BRAF、c—KIT、GANQ、GAN11，以及腫瘤抑制因子PTEN和P16l2。超過50%～60%的皮膚黑素瘤患者發生了BRAF的單基因突變(V600E)。臨床證實野生型BRAF的抑制劑對黑素瘤治療無效 ，而使用特異性突變位點(V60OE)抑制劑可以對腫瘤的生長起到明顯的抑制作用。一項關于(V600E)BRAF位點抑制劑GSK2118436的I/II期臨床試驗，入組的受試者中包括l0名V600突變并發生了顱內轉移的黑素瘤患者，患者中大多數的顱內轉移灶為3mm以上，用藥后90%患者的顱內轉移灶明顯縮小，這是首個經臨床試驗明確證實對中樞神經系統轉移性黑素瘤有效的靶向藥物。

　　6.硼中子俘獲技術

　　硼中子俘獲技術是治療顱內轉移性腫瘤的一種新的治療手段，它的基本原理是應用超熱低能中子(1eV一10keV)照射聚集在腫瘤部位的硼，硼俘獲中子后發生核反應，產生一種殺傷力極強的射線，從而達到殺滅腫瘤的治療作用。這一技術通常需要使用硼攜帶劑，該攜帶劑對人體無毒無害，與癌細胞有很強的親和力，進入人體后，迅速聚集于癌細胞內，從而將硼靶向聚集在癌細胞內，超熱低能中子射線照射后，與硼發生強烈的核反應，釋放出一種殺傷力極強的射線(α粒子)，這種射線的射程很短，只有一個癌細胞的長度，可以達到只殺死癌細胞、不損傷周圍組織的目的。硼中子俘獲技術在伴有顱內轉移性黑素瘤的動物身上顯示出了良好的治療效果，但仍需要臨床試驗的驗證。

　　小結

　　大多數顱內轉移性黑素瘤的臨床癥狀與轉移灶的位置密切相關，因此對于有黑素瘤病史的患者，要時刻警惕病人所出現的中樞神經系統癥狀。一旦出現顱內轉移，需要根據病情選擇最適合的治療方法。通常采用聯合治療的手段以最大程度的減輕癥狀，使病人獲得最長的緩解期。顱內轉移灶較多的患者可以采用全腦放療的方法。當轉移灶數量不多時，對于大于4cm的病灶可以采取手術切除，對于小于4cm或手術無法完全切除的病灶可以采取立體定向放射治療。如果患者發生顱內轉移的同時，還發生了廣泛的系統轉移，在治療顱內病灶的同時還應該配合系統治療。雖然治療方法較多，但顱內轉移性黑素瘤的治療仍面臨很多挑戰，平均生存時間依然很短。隨著各種新技術的出現，治療方法不斷改進，希望這一現狀能夠得到顯著改善。

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