本文摘要：【摘要】細辛腦合成工藝改進措施的有效落實，一方面需要基于-細辛腦原有制備工藝，確定產物制備中存在的缺陷與需要改善的內容;另一方面，也需明確各類改進工藝的特征與操作要求，綜合分析是否貼合工業化的使用需求，以便產物的質量與收率得以顯著提升。本文
【摘要】細辛腦合成工藝改進措施的有效落實，一方面需要基于α-細辛腦原有制備工藝，確定產物制備中存在的缺陷與需要改善的內容;另一方面，也需明確各類改進工藝的特征與操作要求，綜合分析是否貼合工業化的使用需求，以便產物的質量與收率得以顯著提升。本文基于α-細辛腦合成工藝改進措施展開分析，在明確各項工藝流程與操作要素同時，期望能夠為后續工藝的改進提供良好參照。
【關鍵詞】α-細辛腦;合成工藝;合成機理;改進措施
隨著我國經濟體制的不斷發展與完善，α-細辛腦藥物的適用市場越來越廣泛，所需的產物需求量也越來越多，若仍舊沿用傳統的合成工藝，不但難以保障原材料的收率與轉化率，使產物制備的成本較高，難以保證產品在市場的正常供應，同時產品質量也難以得到較好的保障，這無疑為產品市場的開拓帶來了影響。因此，為使α-細辛腦生產工藝更貼合市場需要，便需要在合成工藝方面做出改進，而企業則理應給予足夠的重視。
一、α-細辛腦概述
α-細辛腦是石菖蒲的主要成分之一，其在藥品中的使用，能夠起到利膽、降血脂、解痙平喘、止咳祛痰、抗菌消炎、抗癲癇、康支氣管炎等作用，因此可適用的藥品范圍較廣，并且藥物療效較好。但通過石菖蒲揮發油成分的研究可知，α-細辛腦所占的比例較低，若單純從原料中提取α-細辛腦，勢必會造成大量的原料損失，使藥品市場的需求難以得到滿足。因此，如何提升α-細辛腦的合成效率，優化產物合成流線，增強收率與反應率，便是目前工藝改進的重點。
二、α-細辛腦合成工藝改進措施
1.以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進措施
結合α-細辛腦合成工藝相關資料可知，以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進措施可分為三種路線：
路線一：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，添加適當比例的丙酐酸、丙酸鈉等物質，經由乙烯化反應和重結晶處理便能得到所需產物。此種方法制備的純度較高，選擇性好，但對應反應率和收率較低，易造成大量的原材料浪費。
路線二：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，借由Grignard反應法制備產物，期間試劑均選用乙基溴化鎂，待原材料與試劑在有機溶液中反應2~3h，便可生成1--(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再借由脫水機處理，便可得到所需產物。結合資料可知，此試驗中脫水機的選擇是影響產物質量的關鍵要素，而選用無水硫酸銅作為脫水劑，比較傳統的20%H2SO4，不但α-細辛腦產物的產率與選擇性更好，使得環境反應條件的可控性增強，同時憑借優異的重現性，能夠使產率達到可觀的81%，所以此種合成工藝更適合工業化，并且制備流程也滿足了經濟、環保與簡單的要求。
路線三：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，通過Witting反應制備成α與β細辛腦的混合物，而后選用PdCl2(CH3CN)2與n-BuLi的混合催化劑，對此混合物進行催化異構，以便得到反式α-細辛腦。此種合成工藝的路線更簡單，并且目標產物無需分離便可得到，而根據催化劑的不同，更能夠有選擇性的將混合物轉化為所需產物，并且轉化率較高。但問題也相對明顯，在反應過程中，需做好N2保護，而混合催化劑的使用也具有一定風險。
2.以2，4，5-三甲氧基苯為原料的改進措施
某試驗以1，2，4，-三甲氧基苯為原料，經過傅克�；磻铣�1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮，然后用NaBH4作為還原劑進行催化加氫得1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再經醋酸酐水解回流成功合成了目標產物α-細辛腦。在傅克酰化反應中�；瘎┑姆N類通常有酰氯、酸酐、羧酸，催化劑有路易斯酸、碘單質等。這與原有合成工藝思路是相同的，只是�；瘎┖痛呋瘎┑倪x擇不同。以丙酰氯為�；瘎�，在AlCl3催化下合成中間產物1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮。而原有酰化過程選擇丙酸酐為�；瘎�，單質碘為催化劑。實驗對比表明：選用丙酰氯為�；瘎珹lCl3為催化劑進行的傅克�；磻a率較高，�；磻A段產率可達到90%以上，總收率也達到了61%，適合工業化生產。
3.以對苯二酚為原料的改進措施
某試驗資料研發了合成α-細辛腦的又一種新工藝。實驗采用對苯二酚為原料，通過氧化、�；�、醚化、Vilsmeier反應制得合成中間體2，4，5-三甲氧基苯甲醛，經Grignard反應使得2，4，5-三甲氧基苯甲醛轉化合成1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再選取無水硫酸銅為脫水劑脫水合成α-細辛腦。根據資料記載可知，在藥品合成期間，采用了超聲波技術加以輔助，由此極大縮短了合成時間，使得反應條件更易被控制，并且副作用減少，使得原料的省去了脫水流程，由此產品純度更高，使得總收率高于工業生產預期，但因合成路線較長，目前仍未有效落實于工業化生產中。
4.以對苯醌為原料的改進措施
某試驗資料提出了α-細辛腦原料生產工藝專利，詳述了以對苯醌為原料來合成α-細辛腦目標產物的合成工藝。實驗采用對苯醌為原料，通過乙酐的�；磻铣芍虚g產物1，2，4-三乙酰氧基苯，向上述產物中加入(CH3O)2SO4發生甲基化反應合成1，2，4-三甲氧基苯，之后再經過Vilsmeier反應使得1，2，4-三甲氧基苯發生醛基化反應生成2，4，5-三甲氧基苯甲醛，最后加入丙酸酐與丙酸鈉使其發生乙烯化反應并制得目標產物2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此合成方法相對傳統合成方法，合成路線較長，合成過程較復雜但此合成工藝反應原料無需脫水，得到產品的收率較高，產品純度也可達到98.5%，符合質量要求標準，適合工業化生產。
三、細辛腦合成工藝未來展望
α-細辛腦作為一種重要的藥物單體及中間體，社會生產對它的需求量也越來越大。但只是從石菖蒲中去提取所需的原料顯然已經不能滿足需求，化學合成法的出現則彌補了這些不足之處。用化學合成法合成的α-細辛腦，不但可以使得合成原料不再受傳統原料的限制，而且可以通過對化學合成工藝的優化來提高α-細辛腦生產的產量及質量。除此之外，化學合成法合成α-細辛腦還有一些不足之處：
(1)一些合成工藝雖然產率高，但選取的原料相對比較昂貴，這樣使得生產成本升高。(2)某些化學合成法的合成工藝條件較難控制，合成產率達不到預期效果。(3)一些用化學合成方法合成α-細辛腦產率較低，不適宜工業化生產。(4)通常α-細辛腦的合成常伴有β-細辛腦的產生，并且β-細辛腦的相對含量較高，這就需要進一步研發出合理的方法來將β-細辛腦轉化為α-細辛腦，從而提高原料利用率及產率。(5)由于一些化學合成方法較復雜，因此一些合成機理還尚未明確。但是隨著科學技術的發展以及研究的不斷深入，相信以上這些問題都會得到很好的解決，化學合成法也必將成為α-細辛腦合成方法中的主導。
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綜上所述，α-細辛腦合成工藝改進措施的有效落實，既能夠為石菖蒲原料的轉化提供更高效的渠道，由此降低原料的損耗率，增強α-細辛腦產物的質量與收率，同時憑借多種工藝改進措施，更能夠根據不同生產需求確定適宜的改進方向，由此產物質量的可控性便能得到增強。故而，在闡述α-細辛腦合成工藝改進措施期間，必須明確各類改進措施的優劣，并分析是否符合工業化的需求，對產物制備有較好的選擇性，才能為后續α-細辛腦產物的制備提供更全面的工藝保障。
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作者：柳麗艷
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