本文摘要：本篇文章是由 《中華中醫藥雜志》 1986年創刊，2005年更名)是中國科協主管、中華中醫藥學會主辦的國家級高級中醫藥學術期刊，是中國科協所屬的自然科技期刊中反映中醫藥學術進展的中醫藥學科雜志。 摘要：自噬是真核生物進化中細胞內物質進行正常新陳代謝的
本篇文章是由《中華中醫藥雜志 》1986年創刊，2005年更名)是中國科協主管、中華中醫藥學會主辦的國家級高級中醫藥學術期刊，是中國科協所屬的自然科技期刊中反映中醫藥學術進展的中醫藥學科雜志。
摘要：自噬是真核生物進化中細胞內物質進行正常新陳代謝的一種生理過程，它是Ⅱ型程序性細胞死亡形式之一。近年來隨著自噬與腫瘤研究的不斷深入，發現細胞自噬不僅能夠抑制肝癌的發生，而且也能促進肝癌的生長，因此自噬的功能異常在肝癌的發生、發展及治療方面有著密切關系。
關鍵詞：細胞自噬;腫瘤;肝癌
肝癌是世界范圍內最常見的10種惡性腫瘤之一，就全球而言，在各種腫瘤致死原因中，肝癌在男性排到第7位;女性排到第9位。[1]近年來隨著自噬與肝腫瘤研究的不斷深入，發現自噬信號通路的異常在肝癌的發生、發展、轉移及耐藥性等方面發揮著重要作用。因此，細胞自噬的研究為肝癌在治療及耐藥性等方面提供了許多新思路。
自噬是一個吞噬自身細胞蛋白質或細胞器并使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物的過程，藉此實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新，從而維持內環境穩態的一種蛋白降解途徑。[2]目前，參與自噬調控的基因被統一命名為Atg(autophagy related gene)，其在進化上相當保守。參與自噬過程的調控機制非常復雜，至今尚未完全闡明。
1.細胞自噬的發生及相關信號通路
根據底物進入溶酶體內的途徑不同可將自噬分為3種類型：大自噬(maroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侶介導自噬(chaperone-mediated autophagy.CMA)。大自噬即通常所指的自噬，胞質被來源于粗面內質網的非核糖合體區域、高爾基等脫落的雙層膜所包繞，即自噬體，并通過細胞骨架微管系統輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體并進行降解加工。小自噬與大自噬一樣也發生相同的包繞過程，但是溶酶體膜自身變形，包裹吞噬細胞質中的底物[3]-[4]。
細胞自噬是一個動態的多階段，多基因參與調控的細胞生理過程，與多種信號通路有關。[5]目前研究發現，TOR蛋白激酶是抗真菌藥雷帕霉素的作用靶點，使用mTOR的抑制劑雷帕霉素可誘導自噬的發生。在酵母中Atg1和Atg13去磷酸化可以促進下游自噬。在哺乳動物細胞內，mTOR通過磷酸化S6k1，進一步使P70S6k的磷酸化來促進mRNA的翻譯，促使細胞質內抑制自噬體膜的形成，這被認為是mTOR活性增強而抑制自噬活性的一個機制[6]-[7]。
2.細胞自噬與肝癌
細胞自噬與腫瘤的發生、發展及治療有著密切的聯系。腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。目前研究發現，在多種人類腫瘤中均存在自噬活性的改變，可見自噬與腫瘤之間存在著一定的關系。據文獻報道，[8]惡性腫瘤有一部分因自噬調控機制的異�；蜃允杀旧淼娜毕荻е掳l生，約40%前列腺癌，50%乳腺癌和75%卵巢癌等患者中，都出現自噬相關基因Beclin-1的缺失。Takamura等研究發現，在敲除小鼠肝臟特異性自噬相關基因Atg7及嵌合Atg5等也出現了肝細胞腫瘤現象。因此自噬調控過程的失調可引起癌癥等多種疾病的發生，肝癌也不例外。然而，細胞自噬的調控是促進肝癌還是抑制肝癌的形成、發展，至今仍然是一個研究熱點 [9]-[10] 。
自噬對肝癌來說是一把雙刃劍，在肝癌發生與發展過程發揮著不盡相同的作用。正常生理情況下，細胞自噬有利于細胞保持穩定狀態，在發生細胞應激時，細胞通過自噬從而抑制細胞癌變。自噬和衰老細胞器之間的聯系提供了一個其他的自噬抑制腫瘤的作用基礎。自噬介導的腫瘤抑制功能可以清除受損和衰老的細胞器，從而防止因積累有毒的氧自由基而導致的基因不穩定。據報道，小鼠的肝癌病變前期肝細胞自噬活動降至正常細胞的50%，在肝癌細胞中自噬更是降到正常時的20%。[11]Qu等發現Beclin-1單等位基因的缺失會加速乙型肝炎病毒介導的癌前病變的進展，并且Beclin-1(+/-)的小鼠中他們觀察到了肝癌等疾病的發生。這提示自噬的缺陷或能力的衰退可能有利于腫瘤的惡化。[12]隨著腫瘤的形成，特別是在腫瘤的生長后期，在腫瘤內部癌細胞營養缺失和低氧等惡劣環境，細胞自噬很可能被激活，維持腫瘤細胞的生存。研究表明，PI3K/Akt-mTOR信號通路是調節自噬途徑關鍵的調控因子，PI3K及其下游Akt的激活可以抑制細胞自噬的發生而促進細胞的生存，并能防止細胞凋亡的發生。在肝癌細胞中同樣表明，Akt通路的激活可以下調Beclin-1的表達而抑制自噬的發生。Akt和PI3K在功能上屬于原癌基因，受到抑癌基因PTEN的負調節。在肝癌的形成過程中發現PTEN的突變，PTEN作為腫瘤的抑制基因，可以下調PI3K/Akt的活性。[13]-[14]
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