低溫手性合成綜合虛擬仿真實驗的開發

　　摘要：根據《教育信息化“十三五”規劃》和教育部“基礎學科拔尖學生培養試驗計劃”的總體部署和要求，我們致力于將信息互聯網技術和基礎化學實驗教學充分融合，構建基于手性催化和藥物合成等基礎理論知識的虛擬仿真實驗平臺，努力突破傳統基礎化學實驗在教學時間、空間和安全性方面的局限，豐富化學實驗教學方式和內涵，從而提升學生參與基礎化學實驗的自主性、實踐性和創新能力，推進化學基礎學科人才培養機制創新，助力于完成新時代下高等教育立德樹人的根本任務。同時針對化學實驗虛擬課程教學現狀，分析了虛擬實驗教學中存在的問題及困難，探討了虛擬仿真平臺在化學實驗教學中的作用。

　　關鍵詞：綜合實驗;虛擬仿真;低溫;手性合成;開發

　　1化學虛擬仿真實驗的意義

　　實驗教學是化學教學中一個重要的環節，是提高學生動手能力、培養學生專業技能的有效手段[1,2]�；瘜W實驗不僅針對化學類專業學生開設，同時還面向很多其他專業的學生(例如材料、醫學、生命、環境和光電等)分層次開設，實驗課程數目多，涉及面廣。在傳統的實驗教學過程中，基于實驗室本身實驗條件的局限性以及人身安全性的考慮，一些易燃、易爆、毒性強和需要一些特殊操作裝置的實驗沒辦法開展。這部分實驗內容，學生僅僅只是限于書本上的理論知識，很難把理論知識點和實際的操作要求相結合。

　　隨著計算機技術的發展與互聯網應用的普及，仿真技術在化工領域大展身手，這給化學教學提供了范例[3]。虛擬仿真實驗通俗來講是利用計算機信號模擬一個與真實畫面一樣的虛擬系統，從多維空間環境及人的直觀感受的逼真性與虛擬畫面的實時交互，來反映真實的實驗過程，具有實驗內容精彩、方式靈活、技術先進和實驗評價客觀等優點[4]。

　　虛擬仿真實驗平臺在化學實驗課程教學中的應用和實踐，可精準解決化學實驗中涉及高危或極端的環境，有利于提高實驗教學的效果，達到培養學生實驗技能的目的[5]。隨著教育部對實驗教學的重視，國家虛擬仿真實驗教學項目成為教育部推出的5類國家“金課”之一，是現代教育的一種新興輔助技術虛擬實驗教學方式[6]。高校和社會對虛擬仿真實驗教學的熱情越來越高，申報數量一年比一年多。為此國家進一步推出虛擬仿真實驗教學一流課程建設，支持數量從一千門提高到一千五百門。

　　手性是宇宙間的普遍特征，在生命的產生和演變中得到了充分的體現。手性也是自然界的基本屬性，與人類生活息息相關。生物體內酶催化展現出的完美的專一性，不斷地吸引著化學家們去思考化合物結構和反應立體選擇性之間的內在聯系。各種結構新穎的催化劑的設計和合成在藥物分子的不對稱合成中起到了舉足輕重的作用[7]。手性分子的高選擇性合成是化學、藥學和生命科學領域研究的基本科學問題。開展手性合成實驗教學，對強化學生掌握手性誘導方式、手性催化劑作用機制和手性合成技術等方面的基礎理論知識和應用實踐創新能力具有重要的意義。

　　因此，將手性合成這一內容納入本科實驗教學內容是必要的。手性分子合成實驗雖然是本科教學中非常需要的內容，但受限于實驗時間長、特殊的低溫反應條件限制、操作要求高、藥品危險性大等多種潛在的安全隱患存在，同時需要配備大型精密分析儀器檢測，難以滿足每個學生上機操作的需求，以及手性試樣來源困難、實驗成本高等因素的制約，迄今手性合成實驗一般難以安排在傳統的本科生教學實驗計劃中。

　　目前本校實施的基礎化學實驗教學大綱中，與手性相關的實驗只有反-1,2-環己二胺的手性拆分實驗[8]，而無手性合成實驗，成為本科實驗教學中難言的遺憾。為了加強手性合成的訓練，同時提高學生的綜合實驗能力，我們基于本院教師的前沿科研成果設計發展了基于不對稱亨利反應制備抗過敏性休克和支氣管擴張藥物()-腎上腺素的虛擬仿真實驗平臺，核心內容包括手性二胺配體的制備、低溫不對稱亨利反應、手性氨基醇分子的合成[9]。從天然的手性源D-(+)-樟腦出發合成肟，肟在低溫下經過硼氫化鈉選擇性還原合成exo-(−)-樟腦胺。

　　在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下，exo-(−)-樟腦胺和N-Cbz保護的脯氨酸進行羧基和氨基之間的縮合反應，將脯氨酸和樟腦環兩個手性單元結合在一起，再經過氨基的脫保護和酰胺鍵的還原制備手性配體——手性二胺化合物。由手性二胺化合物與氯化銅形成的配合物是3,4-二甲氧基苯甲醛與硝基甲烷間亨利反應的優異手性催化劑，經過該亨利反應對映選擇性地生成了()-腎上腺素的重要前體()-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇。最后前體經甲基化、脫甲基化得到()-腎上腺素。

　　這些內容被合理切割設計成安全教育、低溫合成、酰胺縮合反應、手性催化、機理研究、儀器分析和目標考核等多個模塊[10]。學生可通過學習模式、任務模式和考核模式自主和多樣式操作所有實驗步驟，充分訓練有機合成中的儀器及其使用方法，從而完成從手性配體設計到藥物分子合成的完整實驗實踐內容，深刻掌握對映體的概念和手性誘導的作用機制，培養有機合成設計的創新能力[11]。

　　彌補了基礎化學實驗教學內容方面的不足，有效深化本科實驗教學的深度與廣度。我們重新修訂有機化學實驗教學大綱，在學生充分掌握基本有機合成手段的前提下，結合前期實驗室科學訓練的內容，串聯整合成一個虛擬綜合實驗;而且在虛擬實驗中會利用分子模型和3D動畫生動地講解反應選擇性產生的過程，讓學生更深切地去了解反應的機理。

　　充分訓練學生掌握手性合成中低溫控制等關鍵步驟，體現“虛實結合，能實不虛”的虛擬仿真實驗設計要點，同時加入低溫實驗安全操作學習與考核，使學生不僅能夠掌握在實際實驗中難以實施和控制的低溫合成操作，同時能夠全面學習低溫操作安全要領。通過參數化設計，在合成操作過程中加入數學物理模型，使得低溫反應的不同溫度、操作能夠正確影響反應結果的產率和純度，尤其是手性化合物的比例。學生不能簡單靠記憶完成實驗，而必須通過深入理解、學習掌握相關知識，從而實現“授之以漁”的教學理念。

　　2低溫手性合成綜合實驗的虛擬構建

　　該實驗全方位覆蓋手性化合物綜合型創新實驗的全過程，包括低溫安全教育、低溫合成、酰胺縮合反應、手性催化、機理研究、儀器分析方法及手性化合物結構與表征等實驗內容[12]。采用情景式設計，任務驅動模式，依托數學模型的參數化互動式過程構建，實現實驗條件對實驗結果的動態影響的量化模擬，對核心要素的仿真度可達98%。

　　具體實驗目的：1)低溫合成實驗的關鍵技術與實驗過程的安全防護(虛擬實驗操作過程界面);2)手性二胺配體、手性氨基醇的合成及其關鍵技術;3)低溫硼氫化鈉選擇性還原技術和低溫不對稱亨利反應實驗技術;4)反應條件變化對手性化合物光學純度的影響;5)高分辨質譜、XRD單晶衍射操作及產物結構表征方法。

　　虛擬設備：真空循環水泵、旋轉蒸發儀、天平、磁力攪拌器、移液槍、圓底燒瓶、回流冷凝管、低溫反應儀、燒杯、磁子、通風櫥、高分辨質譜儀、XRD單晶衍射儀等。虛擬試劑：天然D-樟腦、鹽酸羥胺、氯化鎳、硼氫化鈉、-Cbz保護的脯氨酸、二環己基碳二亞胺(DCC)、鈀碳、氫氣、氫化鋁鋰、硝基甲烷、二水合氯化酮、醋酸、氫氧化鈉、水、碘甲烷、三溴化硼等。

　　基于實驗方法的多模式設計，不同模塊之間的整合在不同模式下有所區別，針對本實驗設計為三種模式，包括“練習模式”“任務模式”和“考核模式”。不同模式的開放和設定可由教師、管理員在管理平臺上自由進行。在“練習模式”下，每個模塊可以分別獨立打開、操作，并且得到對應的成績，方便學生自由、靈活地對于不同知識點進行學習、掌握。同時，根據不同的參數設置和操作的結果，相應儀器分析模塊的測量結果也發生變化。

　　在“任務模式”下，首先必須完成“安全考核”模塊的一項或多項操作(可以在平臺上由教師或相關人員設定前置安全教育的內容，也可以設定其他測試題目作為前置內容)，通過安全教育模塊后，給出任務。在“考核模式”下，同樣可以設定安全操作或理論試題作為前置模塊，之后可以給出目標任務，或者給出目標考核模塊要求完成操作;最終的考試成績由試題回答、操作選擇和實驗報告綜合給出。多種考核形式并行，依據實驗內容和特點，組織教學效果的考核和測評。

　　(1)上機完整操作3次及以上，考查學生對實驗相關的軟件及儀器操作是否清楚以及實驗過程中的實驗細節是否掌握(30%);(2)實驗報告�？疾閷W生對理論知識的掌握程度，對常見的反應類型是否能夠遷移運用(40%);(3)撰寫“實驗方案比對分析報告”，對實驗方案提出建議及改進方案(30%)。本項目建立了多元化的評價體系。通過虛擬仿真實驗讓學生鞏固并熟練掌握實驗實訓系統的操作使用方法及各項實驗內容，學生實驗完畢，必須參加實驗系統的自動考核并達到90分;實驗結束后學生必須要撰寫實驗報告，從中考查學生對理論知識的掌握程度，對常見的反應類型是否能夠遷移運用;另外，學生還要撰寫“實驗方案比對分析報告”，對實驗方案提出建議及改進方案。任課教師從多方面評價學生的掌握情況。

　　3虛擬仿真實驗平臺與傳統實驗教學的融合

　　虛擬仿真實驗有如此多優點，但并非意味它可以完全取代傳統實驗，這兩者教學方式并不矛盾。傳統化學實驗的教學，能夠讓學生在操作實驗的過程中鍛煉動手能力，提高實驗技能，這樣的真實實驗對學生的培養很有意義，不應該減少。虛擬仿真實驗教學更側重的是實驗室里不容易進行的和對人體、環境不友好的實驗教學。筆者認為最好的方式應該是虛擬仿真平臺與傳統實驗教學的相互融合。對于一些復雜危險或是儀器設備不充足的實驗，學生可以在課前利用虛擬仿真平臺充分預習演練實驗過程，熟悉實驗中應注意的事項，再到實驗室進行實地操作，這樣可以幫助他們更快更好更安全地完成實驗。

　　實驗完成后，學生還可以通過虛擬仿真平臺重復實驗，有效彌補了部分同學因在實驗室沒能正確操作或是時間不足而無法達到實驗結果的遺憾。一些因為客觀條件無法開設的傳統實驗，可以在虛擬仿真平臺上完成，增長學生的見識，學習更多的實驗原理。最后，根據不同專業學生的特點，制定相應的傳統教學與虛擬仿真教學計劃，達到教學成果效益最大化。

　　本項目通過系統同時管理硬件實驗和虛擬實驗，可以改變原有的實驗教學課程的實驗模式，與傳統的教學模式相結合，可以更好地激發學生的實驗熱情，鞏固和加深已學過的理論知識，完成必須的實驗技能訓練。“虛與實”結合能夠讓學生更好地體驗手性合成中的立體選擇性控制;分子模型和3D動畫更生動地展示了反應立體選擇性產生的機理過程，讓學生更深刻地去了解反應的機理。手性合成虛擬仿真實驗的開發可以將手性的理論學習延伸到本科生基礎實驗教學中，有效地拓展了實驗教學的空間，符合當代教育教學改革發展的需要。同時項目涉及的儀器設備和操作訓練，為教學實驗條件不足的學校學生的線上學習提供了有效的學習平臺。

　　(1)教師引導下的討論式教學模式。讓學生了解從手性催化劑配體的設計合成到()-腎上腺素的手性合成虛擬仿真實驗系統的實驗內容、相關功能和操作方法。(2)學生為中心的自主式教學模式。讓學生鞏固并熟練掌握從手性催化劑配體的設計合成到()-腎上腺素的手性合成虛擬仿真實驗系統的操作使用方法及各項實驗內容。為提高學生的科學素養，實驗結束后除了系統給出的實驗操作成績以外，我們還要求學生撰寫“實驗方案比對分析報告”。在報告中歸納總結出文獻中類似反應的各種實驗方案，與本實驗中的方案進行優劣對比。

　　通過以上方式，讓學生主動思考、設計與探索，并發現問題和解決問題，學生成為實驗教學的主體，訓練基本操作的同時科研素養也得到了提升。(3)分層次的探索式教學模式。利用虛擬實驗的智能化特性，反復探索，挑戰自我，提升能力。自愿參與的學生可以進行分組比賽，激發學生的學習熱情和興趣，提升虛擬仿真實驗的教學效果。

　　4結語

　　該三維虛擬仿真實驗系統以B/S架構設計，基于網絡實驗中心管理系統平臺運行。實驗采用3D建模，依據真實實驗場景，使用Maya和3DMax軟件進行整體實驗室建模。本項目利用虛擬仿真技術安全性高、可重復性等優點，聚焦于手性合成領域，基于教師先進的科研成果轉化，構建了不對稱亨利反應制備抗過敏性休克和支氣管擴張藥物()-腎上腺素的虛擬仿真實驗平臺。核心內容包括手性配體的制備、低溫不對稱反應、手性分子的合成，以及低溫實驗的安全教育、手性催化、機理研究、儀器分析、目標考核等多個模塊，讓學生接觸到真實的實驗場景并模擬實際操作，有效突破科研創新實驗教學中的局限性，極大地提升了學生的科研能力和創新能力。

　　通過線下查閱文獻提交文獻綜述，進行小組討論實驗方案，最終在網上進行虛擬實驗操作。學生完成實驗后，利用線上、線下混合式的教學平臺，教師輔導答疑，實現了虛擬仿真實驗教學“翻轉課堂”的全新教學模式。將高危險、高難度、高耗時的前沿科研過程常規化，滿足本科生參與科學前沿的需求，通過與現有的基礎教學實驗相結合，能起到虛實結合、理實結合，相互補充、相互促進的教學效果。

　　借助“線上線下、翻轉課堂、大數據分析、智慧實驗”等實驗教學方法，學生通過網絡使用本虛擬仿真實驗系統，不受時間空間限制，為多樣化的實驗教學方式提供了新的思路。達到了實驗教學方法創新和實驗評價體系創新，實現對傳統教學的延伸與拓展。通過本院16和17級本科生上機實驗結果顯示，學生對該虛擬項目的滿意度在95%以上，有98%以上的學生認為該項目對加深有機化學知識理解及應用很有幫助，而且對化合物合成工藝研究有了更深入的了解。

　　綜上所述，低溫手性合成化學虛擬仿真綜合實驗的開發，不僅為化學實驗教學提供了新思路，彌補傳統實驗教學的不足，還可以節約實驗教學成本，創造安全綠色的人機交互界面，強化環保意識，消除安全隱患，更具備時間上的靈活性，調動學生積極性，可促進提升教學質量。今后如何提高虛擬仿真實驗項目的利用率，對實驗教學提供應有的課前課后輔助作用，并推廣到其他學校和單位使用并改進參與方式，還需要不斷摸索和實踐。

　　參考文獻

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　　作者：熊輝，羅釩，吳貝娜，李秋蓮，龔躍法*

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